Vrodené chyby metabolizmu - ppt κατέβασμα

Vrodené metabolické chyby zverejnené webom MedTorrents.com

chyby

Frekvencia: Vrodená chyba metabolizmu (1908) Gén-enzým (1945) Molekulárna choroba (1949) Metabolické ochorenie - niekoľko mutácií pre túto chorobu Frekvencia: Hypercholesterolémia 1/500 B. Gaucher 1/200 000 1% gal 1 P - ----------------> glc 1 P -----------> glc 6 P

Klinicky ► so zvyšujúcim sa príjmom galaktózy (respektíve laktózy, ktorá sa štiepi na glukózu a galaktózu!), Sa po narodení vyskytujú poruchy trávenia, ako je anorexia, zvracanie a hnačky, ktoré si vyžadujú dôslednú diferenciálnu diagnostiku s akútnou enterokolitídou alebo s primárnym nedostatkom laktázy.

Ak choroba nie je rozpoznaná skoro a trvá na príjme laktózového mlieka, je vyššie uvedené spojené so žltačkou, hepatomegáliou, potom splenomegáliou, kolaterálnym obehom v priebehu času. Jedným z najdôležitejších znakov je jadrová katarakta. Postupom času sa pridáva spomalenie rastu + psychomotorické spomalenie, ako pri skutočnej metabolickej encefalopatii. Vývoj je často prerušovaný smrťou.

Biologicky sa nachádza galaktúria; hypoglykémia; proteinúria; generalizovaná aminoacidúria; neprítomnosť enzýmov zapojených do determinizmu ochorenia v červených krvinkách. Liečba je diétna, s povinnosťou predčasnej, respektíve diéty bez galaktózy, ktorá sa dosahuje bezlaktózovým práškovým mliekom typu Nan bez laktózy (Nestle).

Chyby metabolizmu aminokyselín (choroby aminokyselín) Choroby aminokyselín sú skupinou vrodených chýb súvisiacich s geneticky podmienenou biochemickou abnormalitou metabolizmu aminokyselín. Doteraz je známych viac ako 50 aminokyselinových chorôb. Fenotyp týchto abnormalít je charakterizovaný úplne benígnou expresiou (histidinémia) k zákernému vývoju encefalopatie (fenylketonúria) a k závažným a rýchlo letálnym abnormalitám (organické kyseliny, deficity močovinového cyklu).

Patogenéza dešifrovaná vo väčšine aminokyselín spočíva v toxickom mechanizme, ktorý je založený na princípe blokovania enzýmov. G2 *, E2 * "Mutantný" gén a enzým A, B Nahromadené produkty "pred" X, Y Alternatívna metabolická cesta C, D Produkty s následným nedostatkom

-„Protiprúdová“ akumulácia toxických metabolitov Prvý dôsledok: - „protiprúdová“ akumulácia toxických metabolitov COMA - cyklus močoviny - leucinóza - organická kyselina PROGRESÍVNE - abnormality myelinizácie, morfogenéza, degenerácia - degradačné abnormality neurotransmiterov „malígna“ fenylketonúria

Druhý spôsob: „downstream“ - nedostatok produktov, ktoré sú nevyhnutné pre iné metabolické cesty. Pr. vo fenylketonúrii tyrozín serotonín

Fenylketonúria Prvá encefalopatia, ktorej pôvod bol uznaný ako biochemický = nedostatok fenylalanínhydroxylázy. Klinické prejavy: Deti sú po narodení normálne! Časté poruchy trávenia; Kožné lézie (ekzém);

záchvaty; Zlý neuropsychický vývoj; Trvalé, nemotivované vzrušenie; Bizarné správanie; Blond vlasy, modré oči; Mikrocefália (bežná); Moč: zápach myši !

Biologicky Zvýšené množstvo fenylketónov v moči - zelené sfarbenie pri reakcii s chloridom železitým alebo s kyselinou ortohydroxyfenyloctovou (v moči) Phenistex: zvýšené Zvýšenie fenylalanínémie (N 1-3 mg%; až 20-50 mg%) Bakteriologický proces Guthrie: Test bakteriálnej inhibície: rast kmeňa B. Subtilis na živnom médiu je inhibovaný anti-metabolitom fenylalanínu.

Chromatografia močových (a sérových) aminokyselín Dôkazy o nedostatku fenylalanínhydroxylázy (pečeňový enzým). Liečba: LOFENALAC (hladina fenylalanínu = normálna; hlboko pod 10 mg%)

HYPERLIPÉMIA- založená na type LP (Fredrickson) LP = makromolekulárne komplexy (Li + P) = lipidový transportný formulár L = CL, CE, TG, PL P = apoproteíny (Apo): ApoA, B, C, D, E 5 tried: chylomikróny - po jedle - 12 h LP s nízkou hustotou - VLDL LP s nízkou hustotou - LDL cholesterol 60% LP so strednou hustotou - IDL LP s vysokou hustotou - HDL TG = 90-60%

Typ HLP Chylomikróny LDL „Zvyšky“ VLDL Enzýmy VLDL Typ I číry + + _ AR- LPL (TG = 2 000 mg%) TG Typ II a - + + + AD- receptor chýba pre. LDL (cholesterol = 1000 mg%) cholesterol typu II b zakalený Cholesterol + TG typ III ++ Neznámy nedostatok Cholesterol + TG typ IV + TG + cholesterol typu V Sekundárne pri cukrovke Chylomicrons + TG

Diferenciálna diagnostika primárnych hyperlipoproteinémií so sekundárnymi hyperlipidémiami

Typy HLP v závislosti od koncentrácie cholesterolu a triglyceridov CLS   ; TG 1 000 mg%  HLP I, V

Normálne a patologické hodnoty plazmatických lipoproteínov u detí, podľa Girardet J.P. (2001) sú nasledujúce: Plazmatické koncentrácie Požadované Zvýšenie Celkový cholesterol (mg%) 200 LDL-cholesterol (mg%) 130 HDL-cholesterol (mg%)> 40 Triglyceridy (mg%) pred 10 rokmi 100 po 10 rokoch 130

Liečba hypercholesterolémie Diétna liečba: ► obmedzenie príjmu potravy v tukoch tak, aby nepresahovali 30% z celkového príjmu energie, z čoho 1/3 musia byť nasýtené mastné kyseliny, 1/3 polynenasýtené mastné kyseliny a 1/3 mononenasýtené mastné kyseliny; ► obmedzenie príjmu cholesterolu na maximálne 300 mg/deň (u dojčiat 40 enzýmov) = kyslé hydroxylázy Hromadenie v lyzozómoch subst. nemetabolizovaná bunková smrť Akumulácia nemetabolizovaného substrátu nastáva v: - CNS - Vnútornosti: pečeň, slezina: Gaucher, Neiman-Pick, oblička: Myokardový Fabry: Pumpy

Mukopolysacharidóza Mukolipidóza Sfingolipidóza Mnohopočetná dysostóza Gorgoilový dysmorfizmus Normálna Mnohopočetná dysostóza Absencia MPZ-abnormálna abnormalita Normálne viscerálne ukladanie MPZ-suchý MPZ-suchý a glykolipid Glykolipid MPZ I (Hurler) Gangliosidóza I Tay II Gangliocidóza II (Sanfilippo) Gangliozidóza III Metachromatická leukodystrofia MPZ IV (Morquio) Gangliozidóza IV Gaucher MPZ V (Ulrich-Scheie) Gangliozidóza V Fabry MPZ VI (Maroteaux) Gangliozidóza VI

Mukopolysacharidóza Hurlerov syndróm Nedostatok enzýmov: α-hyduronidáza Klinické a laboratórne údaje: autozomálne recesívne  opacita rohovky mentálna retardácia  dorzolumbálna kyfóza hepatoslenomegália  závažné zlyhanie srdca pupočníková kýla  hustý heparánsulfát a dermatánová fácia

Scheieov syndróm Enzymatický nedostatok: α-iduronidáza (neúplná) Klinické a laboratórne údaje: autozomálne recesívne zakalenie rohovky tuhé kĺby normálny intelekt heparansulfát a dermatansulfát v moči Medzi sdr. Hurler a sdr. Scheie.

Hunterov syndróm Nedostatok enzýmov: sulfoiduronatsulfatáza Klinické a laboratórne údaje: X-viazaná recesívna hrubá fácia hepatoslenomegália variabilná mentálna retardácia zakalenie rohovky kyfóza heparan sulfát a dermatan sulfát v moči nie sú prítomné

Syndróm SanFilippo Deficit enzýmu: Typ A: sulfenidáza Typ B: α-N-acetylglukozamidináza Typ C: acetyl CoA- α-glukozamidín-N-acetát transferáza Typ D: α-N-acetiglukozamín-6 sulfatáza Klinické a laboratórne údaje: autozomálne recesívne ťažká mentálna retardácia zmeny kostry visceromegália hrubé rysy tváre heparansulfát v moči Typy nemožno klinicky odlíšiť.

Morquioov syndróm Enzymatický nedostatok: N-acetyl-galaktozamín-6-sulfatáza Klinické a laboratórne údaje: autozomálne recesívne závažné zmeny skeletu „platyspondylisis“ zákalu rohovky keratánsulfát v moči

Abnormality kostry pri Morquioovom syndróme

Syndróm Maroteaux Lamy Enzymatická deficiencia: N-acetyl-galaktozamín-4-sulfatáza Klinické a laboratórne údaje: autozomálne recesívne fácie hrubý rast spomalenie dorzolumbálna kyfóza zákal rohovky hepatosplenomegália normálny intelekt dermatansulfát v moči

Gaucherove bunky v mieche Gaucherova choroba = AR = sfingolipidóza - absencia mnohopočetnej dysostózy - enzymatické ukladanie glykolipidov - MPZ-normálna arachidémia. Nedostatok enzýmu: glukocerebrozid β-glukozidáza.

I. Chronická forma - typ I (dospelý) častejšia u východoeurópskych Židov hepatosplenomegália kostné osteolytické lézie akumulácia glukocerebrozidu v lyzozómoch systému RE Nemá mentálnu retardáciu Žije 6-8 rokov II. Akútna neuropatická forma - mentálna retardácia typu II (kojenec) makulárna bodkovaná čerešňa Gaucherove bunky v kostnej dreni nastávajú za 1-2 roky akumuláciou glukocerebrozidu v lyzozómoch systému RE a CNS III. Subakútna neuropatia (typ III-juvenilná) - po 10 rokoch - neurologické poškodenie - dožíva -60 rokov

GM2 Gangliosidóza: Tay-Sachsova choroba, Sandhoffova choroba Nedostatok enzýmu: β-N acetoshexaminidázy autozomálne recesívne b .ay-Sachs sa vyskytuje najmä u Židov vo východnej Európe b. Sandhoff je panetnický klinický fenotyp s identickým nástupom po 3 - 6 mesiacoch hypotónia hyperakúzia mentálna retardácia makulárne škvrny smrť čerešní nastáva po 2–3 rokoch u mladistvých a dospelých Tay-Sachsovej choroby je zriedkavá akumulácia gangliozidu GM1 v lyzozómoch systému RE a CNS

Prenatálna diagnostika Genetické poradenstvo má veľký význam a bude výsledkom všetkých problémov, ktoré sa týkajú prenatálne vyvolanej patológie. Prenatálna diagnostika Analýza DNA: nedostatok α1antitrypsínu talasémia progresívna svalová dystrofia hemofília Vrodená hyperplázia nadobličiek fenylketonúria

Enzymatické štúdie: galaktozémia Hunterov syndróm ochorenie moču s vôňou javorového sirupu Gaucherova choroba Chromozomálne poruchy trizómia 13, 18, 21 chromozomálne delécie Turnerov syndróm (XO) Klinefelterov syndróm (XXY)

α-fetoproteín: zvýšené defekty neurálnej trubice črevná obštrukcia vrodená hepatitída vrodená nefróza omfalokéla nízka trizómia 21 ďalších trizómií

Ultrasonografia Hydrops fetalis Hydronefróza Poruchy nervovej trubice Črevná obštrukcia Vrodená choroba srdca Diafragmatická kýla Omphalocele Gastroschisis.

Kordonocentéza: anémia plodu hypoalbuminémia plodu trombocytopénia nedostatok α1antitrypsínu dermálna biopsia plodu: albinizmus bulózna epidermolýza xeroderma pigmentosum

Aj v rámci genetického poradenstva sa stále vynakladá veľké úsilie na vyvinutie presných metód detekcie heterozygotov. Dôležitosť včasného zistenia vrodených metabolických chýb vyplýva aj zo skutočnosti, že veľká časť týchto chorôb sa dá liečiť alebo výrazne vylepšiť, kým nenastanú nezvratné zmeny alebo zhoršenie vývoja.