Vrodené poruchy metabolizmu lipoproteínov SpringerLink

Vrodené poruchy metabolizmu lipoproteínov

poruchy

Zhrnutie

Abstrakt

Vrodené poruchy metabolizmu lipoproteínov, predovšetkým autozomálne dominantná familiárna hypercholesterolémia (FH), dokazujú, že na vzniku aterosklerózy sa kauzálne podieľajú zvýšené koncentrácie cholesterolu. V praxi je dôležité oddeliť primárne, t. J. Geneticky spôsobené, poruchy lipidového metabolizmu od tých, ktoré sú výsledkom interakcie menej penetračných genetických predispozícií s faktormi životného štýlu alebo od definovaných základných chorôb.

Vďaka pokrokom v molekulárnej diagnostike bola detekcia primárnej hyperlipoproteinémie (HLP) oveľa ľahšia. Tento prehľad sumarizuje súčasný stav poznatkov o patogenéze a diagnostike primárnej HLP. Častejšie sekundárne HLP sa liečia iba krátko. Súčasné možnosti liečby je tiež možné spomenúť iba stručne.

Diagnostický postup

Diferenciálna diagnostika HLP sa vykonáva pomocou laboratórnych testov. Základná diagnóza spočíva v meraní celkového cholesterolu, triglyceridov, HDL („high-density lipoprotein“) cholesterolu (HDL-C) a LDL („low-density lipoprotein“) cholesterolu (LDL-C). Ak existuje rodinná anamnéza, môže sa zahrnúť meranie lipoproteínu (a) (Lpa [a]). Základná diagnostika je indikovaná u žien nad 50 rokov a u mužov nad 40 rokov, u detí s predčasnou aterosklerózou alebo poruchami metabolizmu lipidov v rodine a kedykoľvek u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo chorobami [13, 57]. Dnes sa LDL-C počíta buď z celkového cholesterolu, triglyceridov a HDL-C podľa Friedewalda [20], alebo sa určuje „priamo“. „Priame“ stanovenie LDL-C je sotva lepšie ako Friedewaldov vzorec.

Sekundárne HLP sú oveľa bežnejšie ako primárne HLP. Vyskytujú sa v dôsledku obezity, podvýživy, cukrovky, nadmernej konzumácie alkoholu, nefrotického syndrómu, chronického zlyhania obličiek, hypotyreózy a užívania liekov (antikoncepcia, betablokátory, diuretiká, glukokortikoidy, retinoidy; tab. 1 a 2). V prípade sekundárnej HLP je potrebné liečiť základnú príčinu. Ak sekundárna HLP pretrváva, považujte ju za primárnu formu.

U mladých pacientov s koncentráciami LDL-C nad 190 mg/dl (4,9 mmol/l) a/alebo triglyceridmi nad 200 mg/dl (2,3) je potrebné vziať do úvahy vrodené poruchy metabolizmu lipidov. mmol/l), je možné vylúčiť sekundárnu HLP alebo ak majú príbuzní tiež zvýšené koncentrácie lipidov alebo predčasné infarkty. V prospech primárnej HLP hovorí aj výskyt xanthelasmy (nie veľmi konkrétnej), arcus lipoides alebo xanthomas, ako aj brušné ťažkosti (postihnutie pankreasu pri chylomikronémii).

Poruchy metabolizmu cholesterolu

Autozomálna dominantná familiárna hypercholesterolémia

Asi každý 250. človek v Nemecku trpí autozomálne dominantným FH [37]. FH je spojená so zvýšením LDL v krvi a zvyčajne s progresívnou aterosklerózou - aj keď neexistujú žiadne ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory.

FH je definovaná ako porucha rozpadu LDL. U 93% postihnutých sú zodpovedné mutácie v géne LDL receptora (LDL-R; [27, 52, 54]), v 5% sú mutácie v receptorovej väzbovej doméne apolipoproteínu B-100 (APOB-100; [45, 47]) a s 2% „ziskom funkcie“ mutácií PCSK9 („proproteín konvertáza subtilizín/kexín typu 9“; [1, 36, 68, 71, 72, 73]). PCSK9 je proteáza, ktorá sa podieľa na bunkovom odbúravaní LDLR. Ak vykazuje zvýšenú aktivitu v dôsledku genetických zmien („zisk funkcie“), rozkladá sa viac LDLR ako je bežné. Nedávno sa diskutovalo o mutáciách STAP1 („adaptačný proteín 1 prenášajúci signál“) ako o príčine FH (tab. 3; [7]).

Medzi 5 a 10% všetkých koronárnych pacientov mladších ako 55 rokov má heterozygotný FH (heFH; [3, 7, 77]). LDL-C je zvýšený asi dvakrát alebo viac pri 190 - 350 mg/dl (5,2 - 9,1 mmol/l). U mužov s heFH je riziko ischemickej choroby srdca (CHD) 90% až do veku 60 rokov a u žien 40%. To zodpovedá 12 až 13-násobnému zvýšeniu rizika [3, 77] a zníženiu strednej dĺžky života okolo 15 rokov. Postihnutá je aj polovica príbuzných prvého stupňa. Pacienti s hoFH majú zvyčajne LDL-C medzi 600 a 1 000 mg/dl (15,5 až 25,9 mmol/l). ICHS sa často prejavuje v prvom desaťročí života.

Indikáciu pre genetické vyšetrenie je možné urobiť pomocou bodovej schémy siete holandských lipidových kliník [44, 78] (tab. 4, www.fh-score.eu). Od bodovej hodnoty 6 má zmysel molekulárne genetické vyšetrenie. Zodpovedný genetický variant je potom dokázaný vo viac ako 70% prípadov [27].

Iba asi desatina všetkých pacientov s izolovaným zvýšením LDL-C má skutočne FH. Diferenciálne diagnózy sú:

autozomálna recesívna hypercholesterolémia (ARH),