Vydanie 12011 distribúcia tukov st; včera, dnes a zajtra
Príčina redistribúcie tuku u ľudí infikovaných HIV je nejasná. Jeden má podozrenie na multifaktoriálnu udalosť, do ktorej sú zapojené pacientove vlastné faktory, samotná infekcia HIV a liečba HIV. V zásade sa syndróm môže vyskytnúť pri všetkých kombináciách liekov. V minulosti sa strata tuku pozorovala najmä u analógov tymidínu. Preto sa dnes tieto lieky používajú zriedka. Liečba je náročná. Zmena liečby nezvráti fyzické zmeny. Lieky ako senzibilizátory inzulínu, redukčné tuky, rastový hormón atď. Tiež doteraz nemali výrazný úspech. Plastická chirurgia je efektívna, ale drahá.
Georg Behrens, Hannover
Obr. 1 Lipoatrofia. Značná strata tuku v oblasti líc. www.aids-images.ch
Obr. 2 Lipoatrofia. Zúženie podkožného tukového tkaniva na stehne. Žily vyčnievajú. www.aids-images.ch
Frekvencia, diagnostika a príčiny
Poruchy distribúcie tukov patria do „lipodystrofického syndrómu“. Okrem straty alebo akumulácie tuku tento syndróm zahŕňa aj metabolické zmeny, konkrétne poruchy metabolizmu tukov a cukrov. Tento pojem sa osvedčil, aj keď dodnes neexistuje jednotná definícia ani overená klasifikácia. Mohla by sa použiť dokonca aj definícia navrhnutá Andrewom Carrom v Sydney, ktorá zahŕňa vek, pohlavie, trvanie infekcie HIV, pomer bedra a bedier, aniónové medzery, HDL, pomer tuku v trupu a končatinách a podiel vnútrobrušného a mimobrušného tuku. nevymáhať. Táto okolnosť mimoriadne sťažuje klinickú diagnostiku a vedecký výskum.
frekvencia
Prevalencia porúch distribúcie tuku je uvedená v literatúre ako 75%, pričom tieto údaje pochádzajú zo starších štúdií do roku 2005. Terapie odporúčané dnes pre predtým neliečených pacientov zjavne vedú k týmto poruchám oveľa menej často a výskyt klinicky zjavných porúch distribúcie tuku po dvoch rokoch liečby je okolo 5%. Zmeny v tele sa môžu v zásade vyskytnúť takmer pri všetkých kombináciách liekov. Riziko redistribúcie tukov stúpa s dĺžkou liečby, s vekom a rozsahom imunitnej nedostatočnosti, a tak zostáva relevantné pre dlhodobé liečenie aj napriek modernej liečbe. Postihnuté môžu byť deti aj dospelí.
Prevalencia porúch inzulínovej rezistencie a glukózovej tolerancie, ktoré tiež patria k syndrómu lipodystrofie, je v literatúre medzi 20 a 50%, v závislosti od liečebných kombinácií, a je najvyššia u pacientov s centrálnou akumuláciou tuku a liečbou inhibítormi proteázy.
Klinický obraz
Pri lipoatrofii dochádza k viac alebo menej výraznej strate podkožného tukového tkaniva. Primárne je ovplyvnená tvár (periorbitálna, bukálna, temporálna), zadok, ruky a nohy (obr. 1 a 2). K menej pozorovanému úbytku podkožného tuku dnes môže dôjsť izolovane alebo v spojení s lipohypertrofiou. Akumulácia tuku sa primárne pozoruje v oblasti brucha (viscerálneho tukového tkaniva). Časom môžu svaly a pečeň stuhnúť. Tukové vankúšiky v dorzocervikálnej oblasti (tzv. „Býčí krk“ alebo „byvolí hrb“) alebo na žalúdku sú zriedkavé (obr. 3 a 4).
Obr. 3 Lipohypertrofia. Akumulácia býčieho krku a viscerálneho tuku. R. Pauli
Obrázok 4 MRI rezy v oblasti tváre, krku, brucha a stehien. Tukové tkanivo je tu zobrazené svetlošedou. Na ľavej strane sú obrázky pacienta s obrazom zmiešanej lipodystrofie (s lipoatrofiou a súčasnou akumuláciou tuku). Na pravej strane je pacient bez známok lipodystrofie. M.Bickel
Diagnóza
Stanovenie klinickej diagnózy poruchy distribúcie tuku nie je pre skúseného lekára pre HIV ťažké v prípade výrazných porúch. V prípade skorých/ľahkých foriem je však diagnostika zložitá, najmä preto, že neexistujú jasné kritériá a postup je postupný. Skorým klinickým príznakom lipoatrofie môže byť vyčnievanie žíl na rukách a nohách a pokles lícneho tuku. Treba však poznamenať, že tak ľudia bez infekcie HIV, ako aj neliečení ľudia infikovaní vírusom HIV môžu mať málo podkožného tuku. V priebehu života sa mení aj tvar tela a línia pásu sa v priebehu rokov často zväčšuje. Ľahšie - ale aj menej presné - sú antropometrické metódy, ako sú merania obvodu pása alebo pomeru pás-bok. Merania hrúbky kožného záhybu sú jednoduché a nemajú žiadne vedľajšie účinky, ale malo by ich vykonávať osoba, ktorá má skúsenosti s touto technikou. Meranie zloženia tela bioimpedančnou analýzou nie je vhodné na diagnostiku porúch distribúcie tuku.
V klinických štúdiách sa regionálny obsah tuku určuje pomocou DEXA („röntgenová absorpciometria s dvojitou energiou“), CT, MRI alebo sonografie. Pomocou týchto metód je možné merať zmeny v distribúcii tuku v porovnaní s kontrolnými skupinami skôr, ako sa prejavia klinicky. Zobrazovacie techniky siahajú od sagitálnych skenov brucha alebo končatín až po zložité trojrozmerné rekonštrukcie. Všetky tieto metódy sa zriedka používajú, dokonca aj vo vedeckých štúdiách, a umožňujú iba objektívne porovnanie zmien v dvoch rôznych skupinách. Tieto postupy nie sú pre jednotlivých pacientov nákladovo efektívne a vzhľadom na silné interindividuálne výkyvy nie sú zmysluplné, pokiaľ ide o „normálne“ rozdelenie periférneho a centrálneho tukového tkaniva.
Fyzické zmeny sú často sprevádzané komplexnými metabolickými poruchami. Patria sem periférna a pečeňová inzulínová rezistencia, poruchy glukózovej tolerancie, diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, vysoké voľné mastné kyseliny a nízky HDL cholesterol. Tieto zmeny nie sú často liečiteľné ťažšie ako u séronegatívnych pacientov a nie je nezvyčajné, aby klinickým prejavom redistribúcie tuku predchádzali metabolické javy.
Kardiovaskulárne riziko
Obr. 5 Rizikové faktory aterosklerózy pri infekcii HIV.
Obr. 6 ACTG 5142. Výskyt lipoatrofie po 96 týždňoch v rôznych režimoch. Strata tuku sa vyskytuje významne častejšie u analógov tymidínu ako u tenofoviru.
Novšie štúdie naznačujú zvýšenie kardiovaskulárneho rizika z HIV alebo z ART. Redistribúcia tuku ako taká ťažko zvyšuje riziko infarktu myokardu, je však pravdepodobne súčasťou metabolických procesov, ktoré môžu viesť k zvýšeniu rizika, napríklad v dôsledku poruchy metabolizmu lipidov (obr. 5). Syndróm lipodystrofie s prírastkom tuku je fyzicky a metabolicky veľmi podobný takzvanému „metabolickému syndrómu“ (obezita trupu, hypertenzia, inzulínová rezistencia a hyperlipidémia), ktorá je tiež spojená so zvýšeným rizikom infarktu.
Mnoho príčin
Príčiny redistribúcie tuku nie sú známe. Genéza je pravdepodobne multifaktoriálna, to znamená infekcia HIV, antiretrovírusová liečba, ako aj vlastné faktory pacienta a systémové alebo lokálne zápalové procesy. Je toho veľa, čo naznačuje, že lipoatrofia a centrálna obezita alebo ich kombinácia sú prejavmi nezávislých vývojových procesov. Diskutuje sa o poruchách diferenciácie adipocytov, prozápalových cytokínov (TNF-α) a mitochondriálnom poškodení buniek.
Lipoatrofia a NRTI
Periférny, podkožný úbytok tuku sa pozoroval pri NRTI, najmä pri analógoch tymidínu (napr. Stavudín, zidovudín) (obr. 6). Na rozdiel od toho je zvýšenie obsahu brušného tuku pri NRTI skôr zriedkavé. Ako príčina lipatrofie sa hovorí o narušení mitochondriálneho energetického metabolizmu spôsobenom NRTI, tiež známymi ako D lieky. Enzým polymeráza-y je zodpovedný za replikáciu mitochondriálnej DNA (mtDNA). Tento enzým je podobný reverznej transkriptáze a je inhibovaný NRTI. To má za následok depléciu mtDNA, zabudovanie do mtDNA s predčasným ukončením reťazca, narušenie mitochondriálnych enzýmov, oddelenie oxidatívnej fosforylácie a indukciu apoptózy. To môže viesť k zúženiu podkožného tukového tkaniva, ako aj k ďalším opísaným vedľajším účinkom NRTI, ako sú myopatia, hyperlaktatémia, mikrovezikulárna steatóza, steatohepatitída s laktátovou acidózou. Môžu byť zapojené ďalšie alebo alternatívne mechanizmy, ako napríklad narušenie génovej regulácie mitochondrií a adipocytov.
Akumulácia tuku a ART
Na rozdiel od lipoatrofie neexistuje jasná korelácia medzi lipohypertrofiou a určitými antiretrovírusovými liekmi/triedami liekov. Keď bola prvýkrát popísaná redistribúcia tukov, najpoužívanejším režimom boli kombinácie tymidínových analógov a proteázových inhibítorov. Posledné štúdie však ukazujú, že inhibítory proteázy vedú k poruchám metabolizmu tukov a cukrov častejšie ako iné triedy látok, ale nie nevyhnutne k hromadeniu tuku.
Georg Behrens, Klinika imunológie a reumatológie, Hannover Medical School, Carl-Neuberg-Strasse 1, 30625 Hannover, e-mail: [email protected]
Markus Bickel, Frankfurt
Terapeutické odporúčania
Ako príklad si treba uvedomiť iba obrovskú heterogenitu nemeckého HIV kolektívu. Ako je možné porovnať históriu hmotnosti 55-ročného, nešportového muža s nadváhou, ktorý nikdy nemal AIDS, s 23-ročným thajským pacientom, ktorý mal pred začatím liečby HIV ťažkú podváhu v dôsledku tuberkulózy, aj keď boli obaja hypotetickými pacientmi? zahájiť rovnakú liečbu HIV v rovnakej dávke? Z týchto dôvodov sa v tomto článku uvažovalo iba o štúdiách a metaanalýzach (t. J. Súhrnoch mnohých podobných, menších štúdií), pre ktoré bolo možné urobiť definitívne vyhlásenie založené na dostatočne veľkom počte účastníkov štúdie.
Všeobecné opatrenia
Neexistujú takmer žiadne štúdie o všeobecných opatreniach na zabránenie alebo zlepšenie porúch distribúcie tukov. Menšie štúdie a metaanalýza však naznačujú, že redukcia hmotnosti pomocou diéty v kombinácii s pravidelným vytrvalostným športom vedie k zlepšeniu vedomia tela a tiež k hromadeniu tuku v bruchu. V týchto štúdiách nebolo možné preukázať príslušné zlepšenie lipoatrofie. To nie je prekvapujúce a odporúčania z toho odvodené sa prakticky nelíšia od všeobecných odporúčaní na prevenciu obezity. Odporúčaním je vytrvalostné športy vykonávať minimálne 3-krát týždenne po dobu najmenej 45 minút (ideálne kolektívne športy, pretože motivácia je tu vyššia) a jesť stravu s nízkym obsahom sacharidov, bohatú na vlákninu a rozmanitú stravu. Ale tak jednoduché, ako je toto odporúčanie, je ťažké ho realizovať (najmä pre pracujúcich ľudí) v skutočnosti.
Osobitné opatrenia
Obr. 7 MRI prierezové obrázky brucha na úrovni pupka. Tukové tkanivo je zobrazené svetlošedou farbou. Obrázok vľavo zobrazuje obrázok bežnej obezity so zvýšeným obsahom podkožného tukového tkaniva (SAT) a súčasne s normálnym vnútorným brušným tukovým tkanivom (DPH). Obrázok vpravo ukazuje pravý opak, a to výrazné zníženie SAT s nadmernou DPH, čo zodpovedá úplnému obrazu zmiešanej lipodystrofie (s lipoatrofiou a súčasnou akumuláciou tuku). M.Bickel
Obr. 8 Porovnanie vplyvu zníženia dávky stavudínu na mtDNA v tukovom tkanive. Po znížení dávky dôjde k významnému zvýšeniu mtDNA po 48 týždňoch. McComsey GA a kol. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1290-1296
Obr. 9 Korekcia lipoatrofie výplňami na tvári. Pred a po. www.aids-images.ch
Vyhýbanie sa tymidínovým analógom viedlo k významnému zníženiu prevalencie lipoatrofie. Vo všetkých pokynoch pre počiatočnú liečbu HIV už analógy tymidínu nie sú prostriedkom voľby. V mnohých štúdiách u pacientov s už existujúcou lipoatrofiou na liečbe obsahujúcej analóg tymidínu, po nahradení týchto látok inými N (t) RTI (napr. Tenofovirom alebo abakavirom) alebo dokonca pri liečbe HIV bez NRTI, došlo k zvýšeniu periférna tuková hmota. Je potrebné poznamenať, že predchádzajúca doba liečby analógmi tymidínu hrá dôležitú úlohu. Čím dlhšia je doba požitia tymidínových analógov a čím výraznejšia je lipoatrofia, tým menšie je zvýšenie tuku na končatinách. V niekoľkých štúdiách došlo k zvýšeniu tukového tkaniva na rukách a nohách až po 48 alebo viac týždňoch a niekedy pokračovalo až tri roky po prechode na euro (obr. 7). Tieto výsledky sú v dobrej zhode s hypotézou mitochondriálneho poškodenia periférneho tukového tkaniva a považujú sa za potvrdené.
Niektorí pacienti však nemôžu byť vymenení, napríklad z dôvodu známej liekovej rezistencie alebo vysokej vírusovej záťaže v centrálnom nervovom systéme. V takýchto jednotlivých prípadoch možno po dôkladnom zvážení výhod a nevýhod dávku (najmä stavudín/d4T) znížiť, pretože niektoré malé (ale nie jednoznačne presvedčivé) štúdie naznačujú, že to tiež vedie k zníženiu lipoatrofie plechovka (obr. 8). V čiastkovej štúdii spoločnosti SMART, najväčšej štúdie terapeutickej stratégie na svete, došlo k nárastu periférneho tukového tkaniva po jednom roku úplného prerušenia liečby HIV. Ukončenie liečby však bolo spojené s vyššou úmrtnosťou v prípade SMART, a preto bola štúdia predčasne zastavená. Ukončenie liečby preto určite nie je dobrá voľba, najmä nie z dlhodobého hľadiska. Tiež nemožno odporučiť odloženie začiatku liečby HIV. V niekoľkých kohortových analýzach zlá imunitná situácia s nízkym počtom buniek CD4 zvýšila riziko straty periférnych tukov.
Pokusy o terapiu doplnkami alebo liekmi, napr. Antioxidantmi, uridínom, senzibilizátormi inzulínu a látkami znižujúcimi krvné tuky, nemôžu mať priekopnícky účinok, takže ich nemožno všeobecne odporúčať.
Kozmetické zákroky, najmä implantácia tuku pre lipoatrofiu v oblasti tváre, mali dobré dlhodobé výsledky vo viacerých veľmi malých štúdiách. Injekcia rôznymi výplňovými materiálmi je pravdepodobne možná aj pri krátkodobej kozmetickej korekcii a v porovnaní s implantáciou tuku je oveľa lacnejšia a ľahšia (obr. 9).