Vydanie 42008 HBV, HCV a HIV Podobnosti a rozdiely z pohľadu virológa
HBV, HCV a HIV patria do rôznych vírusových rodín a majú rôzne stratégie pre perzistenciu vírusov. Existujú však aj podobnosti, napríklad vysoká miera replikácie, veľký počet mutácií počas reprodukcie a súvisiaca možnosť vzniku rezistencie na lieky. Na rozdiely a podobnosti sa však treba pozerať diferencovane a prenos klinických skúseností z jednej infekcie na druhú nie je ľahko možný.
MORFOLÓGIA VÍROV
Vďaka svojej štruktúre genómu a reprodukčnej stratégii patria vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV) do veľmi rozdielnych vírusových rodín. HBV patrí k Hepadnaviridae, HCV k Flaviviridae a HIV k Retroviridae. Existuje však množstvo podobností, ktoré pri povrchnom vyšetrení začínajú hromadením infekčných vírusových častíc. Všetky tri patogény majú spoločné to, že ide o sférické vírusové častice obklopené lipidovou škrupinou citlivou na detergent (obr. 1 a tab. 1). Do tohto obalu sú zabudované proteíny vírusového obalu, ktoré v prípade infekcie sprostredkujú absorpciu vírusových častíc do hostiteľskej bunky. Pod obalom vírusu je proteínová kapsula, ktorá pozostáva z mnohých kópií rovnakého vírusového proteínu (HBV a HCV) alebo rôznych vírusových proteínov (HIV). Molekulárna štruktúra vírusových častíc bola rozsiahlo skúmaná pri HBV a HIV. V prípade HCV to tak nie je, a to hlavne kvôli skutočnosti, že až donedávna nemohol byť vírus replikovaný v kultivovaných bunkách v laboratóriu a infekčný HCV je do značnej miery maskovaný lipoproteínmi (tab. 1).
Tab. 1: Porovnávacie vlastnosti HBV, HCV a HIV
EPIDEMIOLÓGIA
Všetky tri patogény sa vyznačujú celosvetovou prevalenciou a sú pôvodcami najbežnejších vírusových infekcií s endemickými oblasťami v Afrike, juhovýchodnej Ázii a Latinskej Amerike. HBV je najbežnejší vírus na svete. Asi dve pätiny svetovej populácie boli infikované HBV a okolo 300 až 400 miliónov ľudí je chronicky infikovaných HBV. Na chronickú hepatitídu B každý rok zomrie asi 1 milión ľudí. V Európe je prevalencia infekcie HBV menej ako 2% v dôsledku očkovania a hygienických štandardov. Asi 170 miliónov ľudí na celom svete je chronicky infikovaných HCV. Prevalencia v Európe je 0,5 - 1%, v Nemecku je HCV chronicky infikovaných okolo 500 000 ľudí. Niektoré krajiny, napríklad Egypt alebo Mongolsko, majú obzvlášť vysokú prevalenciu (okolo 30%). V prípade Egypta sa to pripísalo viacnásobnému použitiu kanyly v rámci liečby schistosomiázou.
Na celom svete žije okolo 35 miliónov ľudí infikovaných HIV. Dve tretiny infekcií sa vyskytujú v Afrike v regiónoch južne od Sahary. Z 2,5 milióna nových infekcií ročne je len v týchto regiónoch zaznamenaných 1,7 milióna, čo má obrovský vplyv na štruktúru populácie a priemernú dĺžku života. Každý rok zomrú na infekciu HIV asi 2 milióny ľudí.
Replikácia vírusu
Replikačný cyklus vírusu je v zásade rozdelený do 6 fáz, čo platí aj pre tri pomenované patogény:
1. „Adsorpcia“, t. J. Vírus sa viaže na receptory cieľovej bunky pomocou špecifických štruktúr na svojom povrchu (obalové proteíny).
2. „Prienik“, to znamená, že vírusová kapsida preniká - rôznymi spôsobmi - do hostiteľskej bunky.
3. „Nepovlakujúci“, t. J. Vírusová genetická informácia, sa uvoľňuje do hostiteľskej bunky.
4. „Replikácia“, to znamená vírusový genóm, spôsobuje syntetizáciu vírusových proteínov v hostiteľskej bunke. Tie zase katalyzujú replikáciu vírusového genómu pomocou bunkových faktorov.
5. „Zostava“, tj. Nové vírusové častice sa zhromažďujú v hostiteľskej bunke.
6. „Uvoľnenie“, t. J. Potomstvo vírusov, sa vylučuje z infikovanej bunky.
SPÔSOBY PRENOSU
Pri HIV závisí perinatálny prenos od toho, či sa matke podáva antivírusová liečba krátko pred alebo počas pôrodu. Prenosová rýchlosť bez profylaxie 25% sa dá vhodnou terapiou znížiť na 1–2%. Sexuálny prenos, ktorý je zodpovedný za viac ako 90% nových infekcií HIV a ktorý tiež hrá hlavnú úlohu pri nových infekciách HBV v priemyselných krajinách, má v prípade HIV zásadný význam. Naproti tomu cesta sexuálneho prenosu hrá pri hepatitíde C iba podradnú úlohu.
STRATÉGIE PERZISTENCIE
Všetky tri patogény sú schopné vytvoriť pretrvávajúcu infekciu. To znamená prežitie vírusu, minimálne vírusového genómu, v organizme. Perzistencia nezávisí od príznakov a v skutočnosti sú skoré fázy po akútnej infekcii často asymptomatické, hoci patogén nebol eliminovaný imunitnou odpoveďou. Pretrvávajúca infekcia je však predpokladom „neskorého poškodenia“, ktoré sa môže prejaviť po dlhodobej chronickej infekcii. Tieto tri patogény sledujú rôzne stratégie perzistencie, ktoré sú spôsobené príslušnými reprodukčnými cyklami.
Infekcia HBV je zriedka taká agresívna, že vedie k život ohrozujúcemu zlyhaniu pečene (fulminantná hepatitída B). Akútna infekcia HBV sa vylieči u dospelých imunokompetentných osôb v 90% prípadov po jednom až šiestich mesiacoch. Infekcia sa stáva chronickou iba u približne 10% infikovaných. Zásobník patogénov má pre perzistenciu ústredný význam. V prípade infekcie HBV predstavuje centrálny zásobník perzistencie epsiomálna (tj. Neintegrovaná do hostiteľského genómu) a extrémne stabilná „kovalentne uzavretá kruhová“ (ccc) DNA. Ako je zrejmé z tabuľky 2, čiastočne dvojvláknový genóm HBV sa stane po infekcii Cieľová bunka sa prevedie na úplne dvojvláknovú kruhovú štruktúru, cccDNA (odtiaľ pojem „kovalentne uzavretá“) a vloží sa do bunkového jadra. Je východiskovým bodom pre syntézu všetkých vírusových RNA, a teda všetkých vírusových proteínov. Ďalej sa RNA pregenóm číta z cccDNA, ktorá sa naopak transkribuje do verzií DNA vírusového genómu vírusovou enzýmovou reverznou transkriptázou. Hojenie chronickej infekcie HBV si preto vyžaduje elimináciu cccDNA, čo pri súčasných dostupných terapiách nie je možné.
Tab.2: Porovnanie 6 krokov multiplikačných cyklov HBV, HCV a HIV
Na rozdiel od HBV sa HCV replikuje výlučne v cytoplazme vo svojich vlastných replikačných komplexoch indukovaných vírusovými proteínmi, ktoré sú obklopené bunkovými membránami. Tieto replikačné komplexy sú centrálnym rezervoárom perzistencie pre HCV a ich údržba si vyžaduje nepretržitú replikáciu vírusov. To znamená, že HCV infekcia je pre antivírusovú terapiu relatívne ľahko prístupná, pretože keď je inhibovaná replikácia vírusu, replikačné komplexy a tým pádom aj patogén zmiznú. Infekcie HCV sú relatívne neškodné, u troch štvrtín všetkých infikovaných ľudí sú dokonca nepravdepodobné. Problematická je však vysoká miera chronifikácie až 80%. To často vedie k zápalovej reakcii v pečeni, ktorá v závislosti od kofaktorov, ako je konzumácia alkoholu alebo koinfekcia HIV alebo HBV, môže v priebehu niekoľkých rokov až desaťročí viesť k cirhóze pečene alebo hepatocelulárnemu karcinómu.
VIRÁLNE STRATÉGIE NA OCHRANU IMUNICKEJ ODPOVEĎE
Tabuľka 3: Niektoré stratégie perzistencie pre HBV, HCV a HIV
HCV a HIV tiež vyvinuli množstvo „aktívnych“ stratégií, pomocou ktorých unikajú imunitnej reakcii a vytvárajú pretrvávajúcu infekciu (tab. 3). Oba patogény zasahujú priamo do prirodzeného priebehu imunitnej odpovede a interferujú s vrodenou aj získanou imunitou. Známym príkladom je NS3 proteáza HCV, ktorá inhibuje indukciu interferónového systému proteolytickým štiepením dôležitých signálnych prevodníkov (Cardif a TRIF).
Niet pochýb o tom, že vysoká replikácia vírusu tiež prispieva k imunitnému úniku všetkých troch patogénov (tabuľka 4). U infikovanej osoby sa každý deň vyprodukuje 10 až 1 000 miliárd vírusových potomkov. Polymerázy všetkých troch vírusov navyše nemajú žiadnu korekčnú funkciu, a preto majú vysokú chybovosť. Dôsledkom je enormne veľká genetická variabilita, keď sa každý deň vytvoria miliardy vírusových variantov. Patria sem aj tie, ktoré už imunitný systém nerozpozná alebo ich imunita rozpozná len slabo („imunitný únik“), napríklad keď sa zmenia rozpoznávacie sekvencie (epitopy) pre cytotoxické T bunky.
Tabuľka 4: Zhrnutie dôležitých údajov o dynamike vírusov a genomickej variabilite
Tab.5: Antivírusová terapia: podobnosti a rozdiely
ZMENY NA LIEČENIE
Úspešnosť liečby HBV, HCV a HIV infekcie z hľadiska hojenia je veľmi odlišná, čo je dané hlavne typom rezervoárov na perzistenciu (Tab. 5). V prípade infekcie HBV by sa terapia musela uskutočňovať, kým nebudú eliminované všetky bunky s cccDNA. Nie je jasné, ako dlho by to trvalo, ale predpokladá sa, že to bude niekoľko rokov. Najlepšie vyhliadky na vyliečenie existujú pri infekcii HCV, pretože tento vírus nemá skutočnú rezervu perzistencie a podľa všetkého, čo vieme, môže v organizme prežiť iba s kontinuálnou replikáciou. Vďaka tomu je vírus zraniteľný voči antivírusovým terapiám. Okrem toho sa mutanty rezistencie v organizme zadržiavajú, iba ak majú vysokú úroveň replikačných schopností („fitness“). Podľa počiatočných klinických štúdií s inhibítormi proteázy to tak nie je. Naproti tomu v prípade HBV a HIV môžu byť mutanty rezistencie s obmedzenou zdatnosťou archivované vo forme cccDNA alebo provírusu a takto uchované po celé roky a desaťročia. Aby sa infekcia HIV mohla úspešne uzdraviť, bolo by potrebné vylúčiť všetky hostiteľské bunky nesúce provírus, čo v súčasnosti nie je možné.
ANTIVIRÁLNA LIEČBA A VÝVOJ ODPORU
V ideálnom prípade slúžia ako ciele liečby vlastné enzýmy vírusu. V prípade HBV je to reverzná transkriptáza (RT). V súčasnosti dostupné inhibítory HBV-RT sú nukleotidové a nukleozidové analógy, ako je lamivudín alebo adefovir. Tieto látky napodobňujú stavebný blok DNA, ale sú modifikované takým spôsobom, že po začlenení do DNA bránia rozšíreniu tohto reťazca DNA (zakončenie reťazca). Týmto sa syntéza vírusovej DNA zastaví. V prípade HBV to bráni transkripcii pregenómu RNA do vírusovej DNA a tým bráni produkcii potomkov vírusov. Cez túto inhibíciu zostáva cccDNA nedotknutá v bunke infikovanej pred začiatkom liečby.
Ďalšou možnosťou liečby chronickej hepatitídy B je (pegylovaný) interferón-alfa. Pri tejto terapii existuje šanca na vyliečenie, ale miera vyliečenia je iba 20 až 25%.
Súčasná liečba chronickej hepatitídy C spočíva v kombinácii pegylovaného interferónu-alfa a ribavirínu. Úspešnosť liečby závisí vo veľkej miere od infikujúceho genotypu. V prípade infekcií genotypom 2 a 3 je pravdepodobnosť úspechu pri trvalej eliminácii vírusu (trvalá virologická odpoveď '; SVR) okolo 80%, výrazne vyššia ako pri infekciách vírusmi genotypu 1 alebo 4. Budúca liečba chronickej hepatitídy C bude však zmeniť veľmi skoro. V súčasnosti je v predklinických alebo klinických skúškach veľké množstvo selektívnych inhibítorov, predovšetkým inhibítory NS3 proteázy a polymerázy. Prvé klinické štúdie ukazujú na niekedy veľmi pôsobivú inhibíciu replikácie vírusu. Vírémia sa pri tejto terapii môže v priebehu niekoľkých dní znížiť o niekoľko rádov. Ukázalo sa však, že rezistencia sa vyvíja veľmi rýchlo, porovnateľne so situáciou pri HIV.
Pri liečbe HIV sa v súčasnosti používa 27 rôznych inhibítorov z piatich rôznych tried liekov. Terčom týchto aktívnych látok sú vstup vírusu (inhibítory vstupu), integráza (inhibítory integrázy), HIV proteáza (inhibítory proteázy) a RT (nukleozidové a nukleotidové analógy a nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy). Posledne uvedené sa viažu priamo na RT a inhibujú jeho aktivitu. Najväčším problémom je vývoj rezistencie, ktorá sa zvlášť výrazne prejavuje pri infekcii HIV.
Vznikajúce mutanty rezistencie sú fixované v províruse (analogicky k cccDNA v HBV) a prenášané na potomstvo vírusov. HAART (vysoko aktívna antiretrovírusová terapia), kombinovaná terapia zložená z troch antivírusových látok s najmenej dvoma rôznymi spôsobmi účinku, bola predstavená v roku 1996 na potlačenie alebo oddialenie vývoja rezistencie. Ďalším terapeutickým problémom sú vírusové rezervoáre infekcie HIV. HIV tiež infikuje neproliferujúce T bunky (pamäťové bunky), ktoré sú stabilné roky alebo desaťročia a odkiaľ je možné kedykoľvek znovu aktivovať provírus. V týchto rezervoároch možno archivovať aj rezistenčné mutácie vo forme provírusu.
VÝHĽAD
Na záver je potrebné poznamenať, že infekcie HBV, HCV a HIV, ktoré sa na prvý pohľad javia veľmi odlišné, majú množstvo podobností, ktoré majú okrem iného vplyv na pochopenie patogenézy a antivírusovej liečby. Napríklad manažment rezistencie na antivírusovú terapiu môže slúžiť ako vodiaci model pre budúcu liečbu, najmä pre chronickú hepatitídu C. Je zrejmé, že to vedie k synergiám, ktoré umožňujú lepšiu kontrolu nad týmito zákernými infekciami.
Zhrnutie rozdielov a podobností medzi patogénmi HBV, HCV a HIV a infekciami, ktoré spôsobujú. Farebné rámčeky slúžia na zhrnutie vlastností, ktoré sa vzťahujú na príslušný vírus. Spoločné vlastnosti sú uvedené v príslušných priesečníkoch polí alebo v dvojitej šípke. Cytopl. Komplikovaný komplex, komplex cytoplazmatickej replikácie.
DR. Sandra Bühler · Prof. Dr. Ralf Bartenschlager
Hygiene Institute University Hospital Heidelberg
Oddelenie molekulárnej virológie
V Neuenheimer Feld 345 69120 Heidelberg
Tel .: +49 (0) 6221 56 4225 Fax: +49 (0) 6221 56 4570
E-mail: [email protected]
E-mail: [email protected]
Správy
Kontrola 35
22. novembra 2020: Skríning na hepatitídu B a C, nová časť zdravotnej prehliadky