Výskum mikrobiómov môže zabrániť alergiám na črevnú flóru
Slabý, Caspar; Fedoseeva, Maria
Symbiotické črevné baktérie ovplyvňujú rovnováhu imunitného systému: Nepriamo blokujú aj imunitné bunky, ktoré sú zodpovedné za vyvolanie alergií.
Od polovice minulého storočia prevalencia alergií v západných krajinách ustavične rastie. Asi 30 až 40 percent Nemcov dnes trpí najmenej jednou alergiou. Takéto rýchle zvýšenie v tak krátkom časovom období nemožno pripísať iba genetickým príčinám. Vedci sa preto snažia identifikovať ako príčinu zmeny v prostredí (urbanizácia) a životnom štýle (práca, voľný čas, výživa). Okrem toho sa výrazne zvýšila hygienická úroveň, čím sa znížila expozícia patogénnym látkam.
Už v roku 1989 Strachan poznamenal, že bohaté rodiny s jedinými deťmi mali vyššiu pravdepodobnosť výskytu sennej nádchy. Mal podozrenie na nižšie riziko infekcie a ako príčinu zlepšil hygienu a postuloval „hygienickú hypotézu“ (1). Je zaujímavé, že väčšina zmien podmienok prostredia tiež priamo alebo nepriamo ovplyvňuje ľudský mikrobióm.
Štúdie na myšiach preukázali, že mikrobióm mal predtým podceňovaný vplyv na vývoj imunitného systému. Najmä črevná flóra až s tisíckami rôznych druhov (2) hrá rozhodujúcu úlohu, pretože vysoká hustota obyvateľstva a veľká plocha sliznice uprednostňujú interakcie s imunitným systémom. Zvyčajne sa v tomto procese vytvorí určitý druh dynamickej tolerancie. Veda však iba začína chápať, ako sa táto tolerancia vytvára a ako môže ovplyvniť vývoj alebo prevenciu alergií.
Kolonizácia čreva sa začína narodením, vaginálne a črevné baktérie slúžia ako inokulum matky (3). Niekoľko štúdií ukazuje, že deti narodené cisárskym rezom majú vyššie riziko vzniku alergií (4, 5, 6). Prvá kolonizácia novorodenca po cisárskom reze je spôsobená hlavne kožnými baktériami matky (3), ktoré môžu mať negatívny vplyv na diverzitu črevnej flóry (7).
Skutočný vplyv črevnej flóry je veľmi ťažké odhadnúť. V štúdiách však zvýšená mikrobiálna diverzita v črevnej flóre (myší model) a v životnom prostredí (farmárske deti) korelovala s nižším rizikom alergických chorôb (8, 9). Ďalšie štúdie naznačujú, že charakteristické zmeny v črevnej flóre atopických detí možno zistiť iba niekoľko mesiacov po pôrode (10, 11).
Prvých pár mesiacov po narodení sa javí ako kritické časové okno pre vytvorenie črevnej flóry a prevenciu alergických chorôb (5, 12, 13). Imunoglobulín A obsiahnutý v materskom mlieku tu tiež hrá dôležitú úlohu, pretože na jednej strane chráni pred infekciou a na druhej strane podporuje zloženie črevnej flóry na základe materského modelu (14, 15).
Počas tejto doby môže antibiotická liečba nevyvážiť zloženie baktérií a mať trvalý účinok. Podľa štúdií s pôrodnými kohortami majú deti liečené antibiotikami vyššie riziko vzniku alergií (12, 13).
Tento efekt možno pozorovať aj na myšom modeli: liečba jednotlivými antibiotikami mení zloženie črevnej flóry a zvyšuje patológiu pri alergických ochoreniach dýchacích ciest a potravinových alergiách (16, 17). Spravidla myši, ktoré sú udržiavané úplne sterilné, vykazujú oveľa silnejšie alergické reakcie s vyššími hladinami IgE a zvýšeným počtom bazofilných granulocytov (8, 18, 19, 20).
Do akej miery je možné preniesť výsledky myších modelov priamo na človeka, je stále nejasné, najmä preto, že bakteriálna flóra sa veľmi líši od človeka k človeku a „ideálna“ alebo „zdravá“ črevná flóra určite neexistuje.
Ako vzniká tolerancia?
Po dlhú dobu bolo paradigmou, že baktérie indukujú imunitnú reakciu typu 1, a tak pôsobia proti pro-alergickej imunitnej reakcii typu 2. Posledné štúdie však ukazujú, že regulačné T bunky Foxp3 + (Tregs) môžu tiež hrať osobitnú úlohu pri inhibícii imunitných reakcií typu 2. Najvyššia frekvencia Foxp3 + Tregov sa nachádza v lamina propria čreva, čo zdôrazňuje dôležitú úlohu Tregov pri udržiavaní tolerancie k našej črevnej flóre (21, 22).
Foxp3 + Tregs vznikajú počas vývoja T-buniek v týmuse, ale môžu sa tiež líšiť iba od naivných T-pomocných buniek v periférnych tkanivách. Tieto periférne indukované tregy v čreve dokážu rozpoznať zložky črevnej flóry (23) a pravdepodobne sú zodpovedné aj za toleranciu k neškodným cudzím antigénom/potenciálnym alergénom.
U myší s poruchou diferenciácie periférne indukovaných Tregov sa vyvinuli s vekom čoraz vyššie hladiny IgE a zvýšený počet pomocných buniek T typu 2 a zodpovedajúca patológia v slizniciach (24).
Je zaujímavé, že veľká časť týchto periférne indukovaných Tregs exprimuje aj skutočne prozápalový transkripčný faktor RAR súvisiaci s orphan receptorom gama t (RORγt) (25–27). Expresia RORγt v Tregs sa javí ako nevyhnutná pre ich funkciu, pretože nedostatok expresie RORγt v Tregs viedol k zvýšenej patológii v rôznych modeloch myšej kolitídy (26, 27).
Pri absencii RORγt + Tregs už tiež nie sú efektívne regulované imunitné odpovede typu 2, čo malo za následok buď zvýšenú patológiu na myšacom modeli ulceróznej kolitídy, alebo k účinnejšej imunitnej reakcii po infekcii parazitom červa (25). Tieto objavy sú potenciálne tiež dôležité pre reguláciu alergických imunitných reakcií a podčiarkujú možný kauzálny vzťah medzi črevnou flórou, periférne vyvolanými Tregmi a nastolením imunologickej tolerancie.
Ako sú vyvolané Tregs?
Existuje prvé vysvetlenie, ale zatiaľ ich nemožno priamo terapeuticky implementovať. Teraz je známe, že fermentácia komplexných sacharidov vedie k produkcii mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA), ktoré majú pozitívny vplyv na indukciu Tregs (28, 29).
Štúdia uskutočnená na ľuďoch zistila, že deti s atopickými chorobami majú nižšie hladiny SCFA v porovnaní so zdravými deťmi (10).
V štúdiách na zvieratách mala suplementácia SCFA ochranné vlastnosti na modeloch alergickej astmy (28, 30). Okrem priamej indukcie Tregs (31) môžu byť ochranné vlastnosti parazitických infekcií aspoň čiastočne založené na modulácii črevnej flóry parazitmi smerom k vyššej produkcii SCFA (32).
Okrem tohto všeobecnejšieho princípu sa zdá, že existujú aj niektorí odborníci na indukciu Tregs alebo protizápalových T-buniek: Kolonizácia čreva konzorciom klostridií vedie k vyššej frekvencii intestinálnych Tregs (22) a najmä tiež k RORγt + Tregs v myšom modeli (25). Jednotlivé bakteriálne zložky, ako napríklad polysacharid A z Bacteroides fragilis, môžu tiež podporovať tvorbu Tregs (33, 34).
Treg sám o sebe pomáha podporovať bakteriálnu rozmanitosť a tým udržiavať rovnováhu črevnej flóry (35). Treg podporuje tvorbu, diverzifikáciu a selekciu IgA, ktorý je transportovaný do lúmenu čreva, viaže sa na tam prítomné baktérie a ovplyvňuje tak zloženie mikrobiómu (35). Podľa súčasného stavu poznatkov je tento mechanizmus jedinou možnosťou imunitného systému, ktorá má antigénovo špecifickým spôsobom vplyv na zloženie črevnej flóry, a mohol by tak prispieť k stabilizácii imunologickej tolerancie.
- Celkovo pribúdajú dôkazy o tom, že črevná flóra hrá dôležitú úlohu pri vytváraní imunologickej tolerancie, a tým aj pri prevencii alergií.
- Zložitosť mikrobiómu doteraz nebola dostatočne zachytená a môže sa medzi zdravými jedincami značne líšiť.
- Preto by sa analýza miestnych imunologických parametrov, ktoré sú priamo ovplyvnené črevnými baktériami, mohla v budúcnosti použiť ako miera pre „intaktný“ mikrobióm. ▄
DR. rer. nat. Caspar omdlel
Centrum pre alergie a životné prostredie (ZAUM),
Technická univerzita v Mníchove a Helmholtzovo centrum v Mníchove
Konflikt záujmov: Obaja autori vyhlasujú, že nedochádza ku konfliktu záujmov.