Vysoký krvný tlak, šok, spoločnosť Atherosk Max Planck
Ľudským telom sa neustále pumpuje krv. Krvný obeh zaisťuje prežitie tým, že zásobuje všetky oblasti tela kyslíkom a živinami. To je možné len neustálym prispôsobovaním priepustnosti ciev a kontrakčnej sily steny svalovej cievy meniacim sa podmienkam. Ak sa malé tepny príliš sťahujú, vzniká vysoký krvný tlak; pri nedostatočnom stave kontrakcie poklesne krvný tlak a môže dôjsť k obehovému šoku. Poruchy priepustnosti vnútornej vrstvy krvných ciev vedú tiež k poruchám zásobovania tkanivami a ukladanie tukov, ako je cholesterol, vedie k zápalovým zmenám na cievnej stene, ktoré potom vedú k ateroskleróze.
Stenu krvných ciev tvoria hlavne elastické vlákna a svalové bunky, ktorých kontrakčný stav reguluje priemer krvnej cievy. Vnútro cievy je vystlané tenkou vrstvou buniek nazývaných endotel. Hladké cievne svaly a endotel sú v neustálej intenzívnej výmene. Okrem toho je ich funkcia regulovaná hormónmi a neurotransmitermi, ktoré sa uvoľňujú nervami v stene cievy. Väčšina z týchto vaskulárnych aktívnych mediátorov funguje prostredníctvom takzvaných receptorov spojených s G-proteínom (Obr).
Zjednodušené znázornenie steny cievy s hlavnými bunkovými typmi, endotelovými bunkami a bunkami hladkého svalstva, ako aj ich regulácia prostredníctvom receptorov spojených s G-proteínom (čierna) a následných signálnych dráh sprostredkovaných Gq/G11 (modrá) a G12/G13 (červená).
Detekcia indukovateľnej tkanivovo špecifickej rekombinácie pomocou transgénnych zvierat, ktoré exprimujú indukovateľnú verziu rekombinázy Cre špecificky v endotelových bunkách (tie2-CreERT2) a v bunkách hladkého svalstva (SMMHC-CreERT2). Detekcia sa uskutočnila párením Cre-transgénnych zvierat s reportérovou líniou Cre, ktorá exprimuje červený fluorescenčný proteín (paradajka) v nerekombinovaných bunkách, zatiaľ čo zelený fluorescenčný proteín (EGFP) sa exprimuje v rekombinovaných bunkách.
Pomocou myší, u ktorých boli gény podjednotiek G proteínov Gq/G11 a G12/G13 označené rozpoznávacími sekvenciami loxP [2, 3], je teraz možné za normálnych a patologických podmienok skúmať úlohu týchto centrálnych signálnych dráh v bunkách cievnej steny.
Molekulárne mechanizmy alergického obehového šoku
Anafylaktický šok je obzvlášť závažná a rýchla, akútne život ohrozujúca alergická reakcia, ktorú zvyčajne vyvolávajú lieky, jed hmyzu alebo iné alergény. Frekvencia anafylaktických reakcií sa za posledných niekoľko desaťročí významne zvýšila [4]. Senzibilizované osoby môžu po podaní alergénu utrpieť anafylaktický šok, ktorý potom vyvolá uvoľnenie rôznych mediátorov zo žírnych buniek a bazofilných leukocytov. Mediátory ako histamín, proteázy, „faktor aktivujúci doštičky (PAF)“ alebo rôzne leukotriény a prostanoidy potom pôsobia lokálne a systémovo, čo spôsobuje dramatický pokles krvného tlaku, narušenie funkcie endoteliálnej bariéry, poruchy srdcového rytmu, pokles telesnej teploty, Môže spôsobovať ťažkosti podobné astme a rôzne príznaky v zažívacom trakte a na pokožke. Predpokladá sa, že kombinácia týchto mediátorových účinkov v rôznych orgánových systémoch vedie k život ohrozujúcemu klinickému obrazu anafylaktického šoku.
Väčšina mediátorov tvorených pri anafylaktickom šoku účinkuje prostredníctvom receptorov, ktoré sa viažu na G proteíny Gq/G11 a G12/G13 na rôznych bunkách tela (ako sú imunitné bunky, bunky srdcového svalu a endotelové bunky). Indukovaná eliminácia G proteínov Gq/G11 a G12/G13 v endotelových bunkách nemala zjavné následky na normálnu funkciu vaskulárneho systému. Regulácia krvného tlaku, ako aj normálna výmena látok cez cievnu stenu zostali nedotknuté. U zvierat s endotelovým nedostatkom signálnej dráhy sprostredkovanej Gq/G11 však rôzne mediátory už nevedú k otvoreniu endotelovej bariéry obvyklým spôsobom. Systemické podávanie mediátora PAF vedie k obrazu podobnému obehovému šoku u normálnych zvierat, ktorý je zvyčajne spojený s uhynutím zvierat. Je zaujímavé, že myši s deficitom Gq/G11 boli chránené pred týmto účinkom pomocou PAF. Táto zaujímavá úloha Gq/G11 v endotele ciev bola potvrdená na rôznych modeloch anafylaktického šoku (Obr).
Poruchy regulácie endotelovej bariéry u myší s deficitom Gaq/Ga11-deficientných na endoteliálne bunky. A) Priebeh krvného tlaku u myší divokého typu a u myší s deficitom Gaq/Ga11 špecifickým pre endoteliálne bunky (EC-q/11-ko; modrá) a nedostatkom Ga12/Ga13 (EC-12/13-ko; červená) po podaní mediátora histamínu . B) Prežitie myší divokého typu a myší špecifických pre endoteliálne bunky s deficitom Gaq/Ga11 po injekcii anafylaktického mediátora PAF. C) Krivky prežitia myší divokého typu a myší s deficitom Gaq/Ga11- a Ga12/Ga13-špecifických pre endoteliálne bunky po spustení závažnej anafylaktickej reakcie. Tieto výsledky boli publikované v časopise Journal of Experimental Medicine [5].
Vyvolanie závažnej anafylaktickej reakcie, ktorá je spojená so smrťou zvierat divokého typu, nemalo takmer nijaké viditeľné dôsledky u myší s nedostatkom endoteliálneho Gq/G11 [5]. Tieto zvieratá boli chránené pred najťažšími anafylaktickými reakciami. Je zrejmé, že aktivácia dráhy prenosu signálu sprostredkovanej Gq/G11 cez rôzne receptory na endotelových bunkách je kľúčovým mechanizmom, ktorým sa pri závažných anafylaktických reakciách vyskytuje šok, zvyčajne smrteľný. Pretože deaktivácia tejto endotelovej signálnej dráhy nemá žiadny vplyv na normálnu funkciu vaskulárneho systému, ale chráni zvieratá pred smrteľnými účinkami zápalových a anafylaktických mediátorov, tieto signálne molekuly predstavujú zaujímavú novú cieľovú štruktúru pre farmaceutiká, ktoré sú užitočné pri profylaxii alebo liečbe anafylaktických reakcií. može byť.
Prečo príliš veľa soli zvyšuje krvný tlak
Viac ako štvrtina svetovej dospelej populácie trpí vysokým krvným tlakom (hypertenziou), ktorý je jedným z najdôležitejších rizikových faktorov kardiovaskulárnych chorôb [6]. V mnohých prípadoch je jedným z príčinných faktorov hypertenzie zvýšená spotreba soli, ktorá v posledných desaťročiach neustále rastie a v priemyselných krajinách je to zvyčajne päť až desať gramov kuchynskej soli denne (Obr).
Príjem soli je vo väčšine vyspelých krajín pomerne vysoký, a to 5 až 10 gramov denne. Väčšina soli sa pridáva do potravín v rámci ich priemyselného spracovania. Iba malá časť končí v potravinách prostredníctvom konečného spotrebiteľa.
Viac ako 80% z tohto množstva soli sa pridáva do potravín počas ich výroby a spracovania, iba zodpovedajúce malé množstvo je obsiahnuté v prírodných zložkách potravy alebo pochádza z miestnej kuchyne.
Hlavným mechanizmom, ktorým telo vylučuje pomerne veľké množstvo solí, je zvyšovanie krvného tlaku, ktorý zvyšuje množstvo soli a vody vylučovanej obličkami. Zatiaľ čo tieto mechanizmy, ktoré sú základom hypertenzie vyvolanej soľou, boli dobre preskúmané, stále nie je jasné, čo spôsobuje vaskulárnu rezistenciu, a teda krvný tlak po podaní solí [7]. Rôzne vaskulárne kontrakčné mediátory sú podozrivé, že spôsobujú hypertenziu závislú od soli, ktorá prostredníctvom receptorov spojených s G-proteínom vedie k kontrakcii cievnych svalov a tým k zvýšeniu vaskulárneho odporu a krvného tlaku.
A) Priebeh krvného tlaku u zvierat divokého typu a po indukcii nedostatku Gaq/Ga11 (Sm-q/11-ko; modrá) alebo Ga12/Ga13 (Sm-13/13-ko; červená) u myší. Krvný tlak sa meral telemetricky počas niekoľkých týždňov. B) Priebeh krvného tlaku u zvierat divokého typu, ako aj u zvierat s nedostatkom hladkých vaskulárnych svalov Gαq/Ga11 a G12/Ga13 pred a po vyvolaní hypertenzie citlivej na soľ liečením zvierat mineralokortikoidom DOCA a zvýšenou koncentráciou soli v pitnej vode. Krvný tlak sa stanovoval telemetricky počas niekoľkých týždňov. Tieto výsledky boli zverejnené v časopise Nature Medicine [8].
Cievne sťahujúce mediátory, ktoré pôsobia prostredníctvom týchto receptorov, aktivujú dve paralelné signálne dráhy vo vaskulárnych svalových bunkách, aby spustili kontrakciu. Jedna z dvoch signálnych dráh je sprostredkovaná G proteínmi Gq/G11 a vedie k zvýšeniu koncentrácie voľného Ca 2+, zatiaľ čo druhá signálna cesta je sprostredkovaná G proteínmi G12/G13 a vedie k aktivácii proteínu Rho (Obr). Indukovaná deaktivácia signálnej dráhy sprostredkovanej Gq/G11 v hladkých vaskulárnych svaloch viedla k výraznému zníženiu bazálneho krvného tlaku zvierat [8]. Zároveň sa však u zvierat nevyvinula hypertenzia po zvýšenom podaní soli (Obr). Na druhej strane, ak bola vypnutá signálna dráha sprostredkovaná G12/G13, normálny krvný tlak zostal nezmenený. Ani tieto zvieratá však nepreukázali žiadne významné zvýšenie krvného tlaku, keď dostali stravu bohatú na soľ (obr. 5).
Signálna dráha sprostredkovaná Gq/G11 je nevyhnutná na udržanie normálneho krvného tlaku, ako aj na rozvoj hypertenzie závislej od soli, zatiaľ čo zaujímavé je, že signálna dráha sprostredkovaná G12/G13 nehrá úlohu pri udržiavaní normálneho krvného tlaku, ale je nevyhnutná pre vývoj. soľou indukovaná hypertenzia je [8]. Tieto objavy podporili hypotézu, že rôzne mediátory, ktoré aktivujú receptory spojené s G proteínom, skutočne hrajú ústrednú úlohu pri spúšťaní hypertenzie závislej od soli. Pretože blokáda signálnej dráhy sprostredkovanej G12/G13 nemá žiadny vplyv na bazálny krvný tlak, ale zabraňuje zvýšeniu krvného tlaku, keď je v strave vysoký obsah soli, je táto signálna cesta, ktorá sa skladá z rôznych zložiek, ideálnou cieľovou štruktúrou pre nové lieky znižujúce krvný tlak. Účinok by sa mal obmedziť na zníženie hypertenzie a nie na riziko nadmerného zníženia krvného tlaku, napr. B. po predávkovaní - riziko, ktoré musí byť akceptované pri súčasnom užívaní mnohých antihypertenzív.