Vývoj nových terapeutických koncepcií pri liečbe rakoviny pankreasu NF; B ako molekulárny

Susanne Sebens, Alexander Arlt, Heiner Schäfer, Klinika všeobecného interného lekárstva, Laboratórium pre molekulárnu gastroenterológiu a hepatológiu, Univerzitné lekárske stredisko Šlezvicko-Holštajnsko Campus Kiel.

Exokrinný karcinóm pankreasu je stále veľmi ťažký a neúspešne liečiteľný nádor, a preto je jednou z najbežnejších príčin úmrtí na rakovinu (1; 2). Okrem neskorej diagnózy možno hlavný dôvod vidieť vo výraznej chemorezistencii týchto nádorov. Jedným z cieľov na zlepšenie existujúcich terapií je preto objasnenie mechanizmov rezistencie a vývoj stratégií na ich prekonanie. To by malo viesť k novým príležitostiam na rozhodujúce zvýšenie citlivosti nádorových buniek na cytostatiká. Dôležitým mechanizmom, ktorým sa nádorové bunky vyhýbajú cytostatickému účinku, je komplexná ochrana pred programovanou smrťou buniek (apoptóza). Molekulárnym determinantom, ktorý bol identifikovaný v súvislosti s ochranou proti apoptóze a rezistenciou voči cytostatikám, je transkripčný faktor Nukleárny faktor kappa B (NF- kB.

nových

Inhibícia NF-kB ako stratégia pre chemosenzibilizáciu
Farmakologická inhibícia NF-kB preto predstavuje prijateľnú stratégiu na senzibilizáciu chemorezistentných nádorov na cytostatickú liečbu. Naša pracovná skupina dokázala in vitro (10; 19; 20) a in vivo pomocou predklinických myších modelov nádorov (21; 22), že prostredníctvom inhibície NF-κB sú chemorezistentné bunky pankreatického karcinómu významne Doxorubicín) môže byť senzibilizovaný, čo sa odráža vo výrazne zvýšenej miere apoptózy. Ďalej sa zdá, že inhibícia NF-kB tiež vedie k zníženej vaskularizácii nádoru a v dôsledku toho k zhoršeniu mikroprostredia nádoru, takže sa dosahuje ďalší protinádorový účinok (21; 22).

Použitie inhibítorov NF-kB v klinických štúdiách
Teraz existuje množstvo inhibítorov, ktoré môžu zabrániť aktivácii NF-kB v rôznych bodoch signálnej dráhy NF-kB. Pretože však väčšina z týchto látok stále prebieha v experimentálnom testovaní, budú sa ďalej diskutovať iba tie inhibítory NF-kB, ktoré sa už na klinike nachádzajú alebo ktoré sa použili v klinických štúdiách (obr. 1).