Vývoj rakoviny hrubého čreva a konečníka
Rôzne cesty a predbežné fázy - diferencovaná nomenklatúra
Počiatky kolorektálneho karcinómu: špecifická nomenklatúra pre rôzne cesty a lézie prekurzorov
Tannapfel, Andrea; Závisť, Matthias; Aust, Daniela; Baretton, Gustavo
Pozadie: Pochopenie vývoja kolorektálnych karcinómov sa ustavične rozširovalo prostredníctvom široko používaných metód molekulárnej patológie. Týmto spôsobom bolo možné demonštrovať rôzne vývojové dráhy nielen na molekulárnej úrovni, ale aj histopatologicky sa zviditeľniť. S cieľom definovať jednotné štandardy v diagnostike - najmä pre predbežné verzie - navrhla WHO nové podmienky a podmienky, ktoré by sa mali implementovať s okamžitou platnosťou.
Metóda: V tomto článku je vysvetlený koncept intraepiteliálnej neoplázie, ktorý nahrádza termín dysplázia. Okrem toho je pomocou tohto konceptu opísaný nový mechanizmus vývoja kolorektálneho karcinómu na základe selektívneho prehľadu literatúry. Otázka, ako často sa v každodennej klinickej praxi mimo skríningu vyskytujú predbežné lézie, ktoré vznikajú v dôsledku novo opísaného mechanizmu, sa analyzuje pomocou údajov z nášho vlastného pacientskeho kolektívu. O výsledných klinických následkoch sa diskutuje s prihliadnutím na usmernenie S3 „Kolorektálny karcinóm“.
Výsledok: Nové typy prekurzorových lézií (SSA, „sedavé zúbkované adenómy“) tvoria asi 7% všetkých adenómov v našej vlastnej skupine pacientov. Sú prevažne v pravom stredníku. Tradičné zúbkované adenómy (TSA) sú diagnostikované asi v 1–3% prípadov. TSA sa prednostne odstraňujú v ľavom hemicolone aj v konečníku.
Záver: Popísané frekvencie a lokalizácie súhlasia s údajmi pôvodne publikovanými v medzinárodnom meradle. Kvôli riziku rýchlejšej progresie zúbkovaných lézií sa odporúča úplné odstránenie a skrátený kontrolný interval - podľa súčasných pokynov sú to tri roky.
Terminológia pre prekurzory adenokarcinómov v gastrointestinálnom trakte sa za posledné roky významne zmenila. Zatiaľ čo niektoré novinky ovplyvňujú celý gastrointestinálny trakt, boli pridané ďalšie, nové entity - napríklad v hrubom čreve. V ďalšom bude diskutovaný termín „intraepiteliálna neoplázia (IEN)“, ktorý by sa mal všeobecne vzťahovať na celé gastrointestinálne prostredie. Okrem toho je opísaná nová entita prekurzorov kolorektálneho karcinómu, o ktorej sa diskutuje na základe našich vlastných údajov a výsledkov selektívneho prehľadu literatúry.
Zatiaľ čo výraz „dysplázia“ v minulosti používali patológovia a klinickí lekári pomerne nedôsledne, v posledných rokoch existuje národná a medzinárodná vôľa používať jasnú nomenklatúru. Pojmy „dysplázia“, atypia alebo „regeneračná hyperplázia s atypiou“ by mali z nálezov zmiznúť a nahradiť ich jednotne definovanými termínmi.
WHO preto navrhla nahradiť pojem „dysplázia“ výrazom „intraepiteliálna neoplázia“. Pojem intraepiteliálny novotvar treba chápať ako nepochybne neoplastickú proliferáciu epitelu, ktorá je spojená so zvýšeným rizikom karcinómu (= prekancerózna lézia) (1). Koncept nepochybnej neoplázie je zjavne proti regeneračným alebo metaplastickým zmenám. Pri diagnostikovaní intraepiteliálnej neoplázie patológ zistí, že nedochádza k žiadnym zápalovo-regeneračným alebo hyperplastickým zmenám, ale že už existuje „skutočný novotvar“ - ktorý však ešte nie je invazívny.
Pojem „intraepiteliálna neoplázia“ (IEN) sa preto na základe odporúčania WHO nevzťahuje iba na lézie v pažeráku, Barrettovej sliznici, žalúdku a dvanástniku, ale aj na lézie v hrubom čreve. Ďalej je rozobraná špeciálna situácia v kolorektu, kde medzi najčastejšie entity vyšetrované v patológii patria prekurzory (adenómy) s rôzne výraznými intraepiteliálnymi novotvarmi.
Adenokarcinóm v hrubom čreve
Adenómy (IEN) gastrointestinálneho traktu (žalúdok, tenké črevo, kolorektum) sú prekurzory, z ktorých sa adenokarcinómy môžu vyvíjať v rôznych intervaloch (niekoľko mesiacov až rokov). Podľa WHO sa adenómy delia na formy nízkeho stupňa (LGIEN = mierna intraepiteliálna neoplázia) a formy vysokého stupňa (HGIEN = intraepiteliálna neoplázia vysokého stupňa).
Ak sa adenóm neodstráni, bunky adenómu pokračujú v množení. V priemere sa objem adenómov zvýši o 52% do 2 rokov (2). Väčšina adenómov sa nachádza v rektosigmoidee (66 - 77%).
V závislosti od histologického rastového profilu sú najbežnejšie formy tubulárne adenómy s> 80% tubulárnym typom (70-80% všetkých adenómov a okolo 90% adenómov 80% vilóznych štruktúr) alebo tubulo-villus (20–80% vilózne proporcie) adenómy (celkom asi 20% všetkých adenómov).
Výskyt HGIEN alebo invazívneho karcinómu v adenóme koreluje s rastúcou veľkosťou adenómu, zvýšením vilovej architektúry (asi 20% vilóznych/tubulovilóznych adenómov vykazuje HGIEN), ako aj s výskytom viacerých adenómov a vekom pacienta (3, 4). ). Napríklad výskyt invazívnych karcinómov u tubulárnych adenómov 2 cm stúpa na> 50% (4).
Nové cesty pre kolorektálny karcinóm: zúbkovaná karcinogenéza
Patologicky to opísali Morson (6) a Fearon a kol. (7) „Sekvencia adenómu a karcinómu“, ktorá je podložená charakteristickými molekulárnymi zmenami, je od konca 80. rokov 20. storočia rozhodujúcou cestou sporadickej karcinogenézy v kolorektu. Primárna kľúčová mutácia pre sekvenciu adenóm-karcinóm sa týka génu APC. Sekundárne genetické zmeny sú mutácie TP53 a KRAS, ako aj vývoj chromozomálnej nestability (CIN). Stav mikrosatelitu je však stabilný (MSS) (5). Podľa súčasných poznatkov asi 60% sporadických karcinómov pochádza zo sekvencie adenóm-karcinóm. Prekurzory tohto viacstupňového konceptu sú tubulárne, tubulovillusové a vilózne adenómy s rôznym stupňom intraepiteliálnej neoplázie.
V posledných rokoch molekulárne genetické nálezy ukázali, že okrem sekvencie adenóm-karcinóm existujú aj iné cesty:
- takzvaná zúbkovaná karcinogenéza, za predchodcu ktorej sa považuje relatívne nová entita „sediaceho zúbkovaného adenómu (SSA)“
- zmiešaný typ, ktorý kombinuje molekulárne charakteristiky ďalších dvoch karcinogénnych dráh a ktorých prekurzormi môžu byť „tradičný zúbkovaný adenóm (TSA)“ alebo vilový adenóm (8, 9).
Primárna kľúčová mutácia pre alternatívnu zúbkovanú cestu spočíva v géne BRAF s narušením apoptózy epitelu krypty, po ktorej nasleduje starnutie s metyláciami epigenetického promótora (CpG) a následné zlyhania génov (napríklad hMLH1, MGMT, p16) a vývoj väčšinou vysokej úrovne Mikrosatelitová nestabilita (MSI-H). U „zmiešaného typu“ je primárnou genetickou aberáciou mutácia KRAS so metyláciou sekundárneho epigenetického promótora (CpG) a zlyhanie génov a sú prítomné mutácie APC a TP53; stav mikrosatelitu je buď nízko nestabilný (MSI-L), alebo stabilný (MSS). Toto rozlíšenie je klinicky významné, pretože karcinómy, ktoré vznikli alternatívnou zúbkovanou cestou, sa väčšinou nachádzajú na pravej/proximálnej strane a majú dobrú prognózu s mierou prežitia 5 rokov> 70%, zatiaľ čo druhý podtyp je prevažne ľavostranný/distálny a nepriaznivá prognóza s päťročnou mierou prežitia (grafický gif ppt) .
Pretože zúbkovaná dráha vývoja kolorektálneho karcinómu môže byť rýchlejšia, znalosti a diagnostika prekurzorových lézií majú zásadný význam.
Histologicky definované prekurzory
Nové entity (sediace zúbkované adenómy [SSA] a tradičné zúbkované adenómy ([TSA]) boli definované len nedávno. Považujú sa za prekurzory karcinómov, ktoré vznikajú po ceste zúbkovanej karcinogenézy. Hyperplastické polypy (HP) sú formálne neoplastické lézie. Na základe iba teraz známych údajov a relatívne podobnej, ale nie rovnakej morfológie hyperplastických polypov a sediacich zúbkovaných adenómov (SSA) možno predpokladať, že SSA boli predtým nesprávne klasifikované ako hyperplastické polypy.
Priliehavé zúbkované adenómy
Sediace zúbkované adenómy (SSA) sú zvyčajne> 5 mm, ležia v pravostrannom hrubom čreve a sú plocho vyvýšené, takže nevyčnievajú polypy do črevného lúmenu (10–13). SSA je pomerne ťažké endoskopicky identifikovať. Od okolia sú oddelené vrstvou hlienu. Vďaka svojej morfológii a lokalizácii by mohli byť hlavnou príčinou takzvaných intervalových karcinómov.
Teraz je nesporné, že SSA je predchodcom dráhy zúbkovanej karcinogenézy. Diferenciálne diagnostické vymedzenie medzi HP a SSA je založené na typickom celkovom obraze s charakteristickými kritériami SSA, ako sú napr
- Vetvy v tvare L a T na základni krypty
- Ozubenie k základni krypty
- rozšírené, bazálne, často „hranaté“ krypty
- príležitostne sa vyskytujúce „obrátené krypty“ siahajúce pod sliznicu L. muscularis.
Tradičné zúbkované adenómy
Tradičné zúbkované adenómy (TSA) sú na rozdiel od SSA polypoidné lézie vyčnievajúce do lúmenu čreva. Kombinujú pílkovitú architektúru hyperplastických polypov s IEN klasických adenómov. Tvoria asi 1% všetkých kolorektálnych adenómov a sú prevažne lokalizované v ľavostrannom hrubom čreve a konečníku.
TSA sú molekulárne charakterizované vysokou frekvenciou mutácií KRAS (12).
Heterogénna skupina lézií je zahrnutá pod pojem „zmiešaný polyp“, ktorý môže obsahovať časti zúbkovaných adenómov, hyperplastických polypov i klasických tubulárnych, tubulo-klkov alebo klkovitých adenómov.
Pojem „polyp“ je celkovo nešťastnou voľbou, pretože sa neberie do úvahy prneoplastický charakter týchto lézií. Medzinárodná literatúra však tento výraz používa. Pracovná skupina „Gastrointestinálna patológia“ v Nemeckej patologickej spoločnosti preto odporúča, aby sa najskôr pomenovali morfologické zložky lézie a po nich sa v zátvorkách dal výraz „zmiešaný polyp“; Napríklad: sediaci zúbkovaný adenóm a tubulárny adenóm s miernou intraepiteliálnou neopláziou (zmiešaný polyp) (osobná komunikácia).
Hyperplastické polypy (HP) sú najbežnejšie kolorektálne polypy. Sú lokalizované hlavne v konečníku a v ľavom hrubom čreve a zvyčajne majú priemer (stôl 1 gif ppt) .
V 8% prípadov Bochumovho adenómu (n = 657) a v 3% prípadov v Drážďanoch (n = 79) sa vyskytli sedavé zúbkované adenómy (SSA), ako aj v 3% prípadov z Bochumu (n = 246) a v 1% prípadov (n = 26) našli tradičné zúbkované adenómy (TSA) z Drážďan. Zmiešané polypy boli zistené v 82 prípadoch z kolektívu Bochum (1%) a v 10 prípadoch z drážďanského kolektívu (0,5%).
V kolektíve Bochum bolo 482 zo 657 sediacich zúbkovaných adenómov (73%) lokalizovaných v slepom čreve, vo vzostupnom hrubom čreve a v priečnom hrubom čreve. 131 z lézií (20%) sa odstránilo v zostupnom hrubom čreve, sigmoideu a konečníku. V 44 prípadoch (7%) nebolo možné určiť polohu spätne.
55 zo 79 (70%) sediacich zúbkovaných adenómov (SSA) z Drážďan bolo umiestnených v slepom čreve, vo vzostupnom hrubom čreve a v priečnom hrubom čreve. 14% zostávajúcich SSA (n = 11) bolo lokalizovaných v zostávajúcom hrubom čreve a 4% (n = 3) v konečníku. V 7 prípadoch (9%) nebolo možné určiť polohu spätne. Teda 73% Bochum SSA a 70% Drážďany SSA bolo v céku, stúpajúcich v hrubom čreve a v priečnom hrubom čreve (Tabuľka 2 gif ppt) .
Z TSA z drážďanského kolektívu bolo iba 15,5% (n = 4) lokalizovaných v céku, stúpajúcich v hrubom čreve a v priečnom hrubom čreve. 19% (n = 5) bolo vo zvyšku hrubého čreva. 46% TSA (n = 12) bolo lokalizovaných v konečníku. V 5 prípadoch (19%) nebolo možné lokalizáciu spätne objasniť (Tabuľka 3 gif ppt) .
6,5% SSA a 34,5% TSA v Drážďanoch vykazovalo závažné intraepiteliálne neoplazie/epiteliálne dysplázie.
Porovnanie frekvencií entít v rámci týchto dvoch kolektívov ukazuje, že sa zdá, že diagnostika „sedacieho zúbkovaného adenómu“ (SSA) stúpa, najmä v pravom hemikóne. Tento nárast výskytu je určite spôsobený zmeneným bioptickým správaním endoskopistov, ktorí uznávajú dôležitosť lézií, ktoré sa predtým označovali ako „hyperplastické polypy“.
Klinické následky pre terapiu a prevenciu
Podľa súčasnej smernice S3 DGVS by sa polypy (priemer 5 mm) mali úplne odstrániť a odoslať osobitne na histologické vyšetrenie. Malo by sa uviesť umiestnenie polypov.
Po odstránení plochých alebo sediacich adenómov technikou po častiach je miera recidívy významne zvýšená (9–28%), najmä v prípade väčších adenómov. Špeciálna skupina takto liečených pacientov by mala dostať kontrolnú kolonoskopiu v kratších intervaloch kvôli zvýšenej miere lokálnych recidív alebo zvýšenej miere metachronických lézií: spočiatku po 2–6 mesiacoch, potom po 3 rokoch, potom po 5 rokoch, v individuálnych prípadoch, ak je to potrebné skôr.
V prípade väčších (≥ 1 cm) a najmä pravostranne sediacich zúbkovaných adenómov (predtým klasifikovaných ako hyperplastické polypy) sa zdá, že existuje potenciálne riziko zrýchlenej progresie do karcinómu (prostredníctvom zúbkovanej dráhy karcinogenézy), takže v týchto prípadoch úplné odstránenie a kratší kontrolný interval. odporúčané (po 3 rokoch podľa súčasných poznatkov).
Aj po odstránení TSA, ktoré sa vyskytuje prevažne v ľavom hrubom čreve, je následná starostlivosť analogická s SSA indikovaná kvôli zvýšenému riziku progresie.
V prípade neúplného odstránenia alebo odstránenia pomocou postupnej techniky (okraje nie je možné spoľahlivo vyhodnotiť histologicky), je potrebné v krátkom čase skontrolovať miesto biopsie. Aj tu by ste sa mali zamerať na časový interval 2 maximálne 6 mesiacov pre kontroly.
V štúdiách z oblasti angloamerického jazyka sa opakovane diskutuje o užitočnosti odporúčaní nemeckých smerníc a odporúča sa biopsia/odstránenie predchádzajúcich lézií väčších ako 1 cm v hrubom čreve. Vedecká cesta sa musí predovšetkým vydláždiť metódam virtuálnej kolonoskopie, ktoré minimálne v Nemecku bráni absencia histologických dôkazov. V súčasnej štúdii (14), ktorá odporúča, aby sa lézie menšie ako 1 cm nemali podrobovať biopsii alebo ponechať in situ, je histologické výsledky mimoriadne ťažké interpretovať, pretože skupina zúbkovaných prekurzorov je menej ako 1%.
Autori vyhlasujú, že nejde o konflikt záujmov v zmysle pokynov Medzinárodného výboru redaktorov lekárskych časopisov.
Rukopisné dáta
predložené: 20. novembra 2009, revidovaná verzia akceptovaná: 20. apríla 2010
Adresa autora
Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel
Ústav patológie
Ruhr University Bochum
Burkle-de-la-Camp Place 1
44789 Bochum
Počiatky kolorektálneho karcinómu: špecifická nomenklatúra pre rôzne cesty a lézie prekurzorov
Pozadie: Široké použitie molekulárnych metód v patológii prinieslo stály pokrok v našom chápaní pôvodu kolorektálneho karcinómu. Na molekulárnej úrovni sa demonštrovalo viac spôsobov karcinogenézy a vizualizovalo sa to na histopatologickej úrovni. WHO preto navrhla niekoľko nových označení a výrazov, najmä pre prekurzorové lézie, s cieľom ustanoviť jednotný štandard pre klinickú diagnostiku. Mali by sa zaviesť do praxe naraz.
Metódy: V tomto článku vysvetľujeme pojem intraepiteliálna neoplázia, ktorý nahrádza starší pojem dysplázia. Okrem toho tento koncept používame pri popise nového mechanizmu karcinogenézy pre kolorektálny karcinóm na základe selektívneho prehľadu literatúry. Na odhadnutie frekvencie prekurzorových lézií, ktoré vznikajú novo navrhnutým mechanizmom, v klinickej praxi (ale nie pri skríningu) používame údaje z nášho vlastného kolektívu pacientov. Na záver diskutujeme o klinických dôsledkoch, ktoré sú uvedené v nemeckej smernici S3 pre kolorektálny karcinóm.
Výsledky: Nový typ prekurzorovej lézie, nazývaný „sedavý zúbkovaný adenóm“ (SSA), predstavuje asi 7% všetkých adenómov v našom pacientskom kolektíve a zvyčajne sa nachádza v správnom hemicolone. Tradične zúbkované adenómy (TSA) tvorili 1% až 3% našich prípadov a boli nájdené hlavne v ľavom hemicolone a konečníku.
Záver: Naše pozorovania týkajúce sa frekvencie a umiestnenia zúbkovaných adenómov zodpovedajú počiatočným zisteniam publikovaným v medzinárodnej literatúre. Vzhľadom na riziko, že zúbkované lézie budú postupovať rýchlejšie, sa odporúča ich úplné odstránenie a následné sledovanie v krátkom intervale (3 roky podľa nemeckých smerníc S3).
Ako citovať
Tannapfel A, Neid M, Aust D, Baretton G: Počiatky kolorektálneho karcinómu: špecifická nomenklatúra pre rôzne cesty a prekurzorové lézie.
Dtsch Arztebl Int 2010; 107 (43): 760-66. DOI: 10,3238/arztebl.2010.0760