Zmeny týmusu a autoimunitný oheň
Evolučná biológia autoimunitných chorôb
Ak štruktúra týmusu, funkcia niektorých jeho zložiek a výhody a nevýhody jeho regresie z detstva nie sú úplne pochopené, neprekvapuje, že je diskutabilný aj vzťah medzi normálnym alebo abnormálnym vývojom týmusu a všetkými možnými autoimunitnými ochoreniami.
Ako to tak často býva, nie je ľahké rozlíšiť medzi príčinou a následkom: Vyvíja sa týmus čudne kvôli autoimunitnému ochoreniu? Vedie abnormálny vývoj orgánu k vylučovaniu autoreaktívnych T buniek na perifériu a tým k autoimunitnej poruche? Rozvíjajú sa navzájom navzájom? Alebo sú autoimunitné ochorenie a nežiaduci vývoj týmusu dôsledkami niečoho tretieho, napríklad genetickej odchýlky v prekurzoroch T-buniek?
Ani sa nepokúšam odvodiť súvislý celkový obraz z literatúry, ale jednoducho umiestniť výpovede rôznych autorov vedľa seba.
1. Tymómy a autoimunitné choroby
V tymómoch (nádory z epitelových buniek týmusu) často vstupujú do obehu abnormálne upravené T bunky, ktoré sú pravdepodobne zodpovedné za autoimunitné ochorenia spojené s tymómami, ako je myasthenia gravis (MG). Čo spôsobuje tymómy, nie je známe.
C. R. Thomas, C. D. Wright a P. J. Loehrer (1999): Thymoma: stav techniky (PDF)
10 - 15 percent pacientov s MG má tymóm; 30 percent ľudí s tymómom má MG. S tymómami (u menej ako 5 - 10 percent pacientov) sú tiež spojené: akútna perikarditída, Addisonova choroba (adrenálna nedostatočnosť), agranulocytóza, alopecia areata, ulcerózna kolitída, Cushingova choroba, hemolytická anémia, limbická encefalopatia, myokarditída, myokarditída Panhypopituitarizmus, zhubná anémia, polymyozitída, reumatoidná artritída, sarkoid, sklerodermia, senzomotorická radikulopatia, syndróm stuhnutých osôb, systémový lupus erythematosus (SLE) a tyroiditída. Väčšina z týchto chorôb sú autoimunitné ochorenia.
2. Involúcia týmusu a autoimunitné choroby
Štúdia sledovala abnormality týmusu u pacientov so systémovou sklerózou (SSc) a reumatoidnou artritídou (RA), ako už bolo preukázané pri iných autoimunitných ochoreniach. Všetci účastníci štúdie mali najmenej 40 rokov. Neúplná involúcia týmusu (zvyšky týmusu hrubé viac ako 7 mm) sa vyskytovala významne častejšie u pacientov s SSc (15 percent) a RA (14 percent) ako v kontrolnej skupine (0 percent).
Involúcia týmusu a výsledné zvýšené uvoľňovanie autoreaktívnych T buniek zvyšuje podľa autorov riziko autoimunitných ochorení v starobe. Štúdia spočívala v použití knock-out myší Foxn1 na zistenie, či to platí aj pre chronický zápal: áno. Ak je gén Foxn1 „vyradený“, involúcia sa urýchľuje, zatiaľ čo zvyšok tela zostáva mladý. Involúcia spôsobuje, že T bunky sa aktivujú krátko po opustení týmusu, čo súvisí so známkami chronického zápalu: infiltrácia buniek do nelymfoidného tkaniva, zvýšená produkcia TNF-a, zvýšená hladina IL-6 v sére. Nie znížená produkcia Treg, ale zlyhanie negatívnej selekcie v dôsledku zníženej expresie Aire vedie k vývoju autoreaktívnych klonov T buniek.
Pacienti s autoimunitnými ochoreniami sprostredkovanými T-bunkami vykazujú abnormality imunitného systému, ktoré pripomínajú starých ľudí. Výskyt autoimunitných chorôb stúpa s vekom. Detekcia imunosenescencie u ľudí s RA a roztrúsenou sklerózou (MS) pomocou TREC (kruhy excízie receptora T buniek) a podiel ich buniek CD4 + CD28 - T: menej TREC u pacientov s RA a MS ako u kontrol rovnakého veku pre predčasnú inváziu týmusu. Niektorí z pacientov mali tiež oveľa vyššie percento CD4 + CD28 - T buniek v krvi ako zdraví ľudia v rovnakom veku. -> Predčasná involúcia týmusu a tým starnutie imunitného systému by mohlo podporiť prepuknutie autoimunitných chorôb, ak je to vhodné z genetického hľadiska a za vhodných podmienok prostredia.
Podľa autora vedú RR-MS aj PP-MS k predčasnej invázii týmusu, ktorá mení homeostázu periférnych T-buniek a samotné T-bunky, čo prispieva k patogenéze. Úlohou proliferácie homeostatických T-buniek je kompenzovať pokles produkcie týmusu vekom a involúciou. Merania TREC: Úroveň exportu týmusu naivných T buniek u mladých pacientov s RR a PP-MS zodpovedá hladine zdravých ľudí vo veku 30 - 40 rokov. U veľmi mladých pacientov (MS s detským začiatkom) je pomer k pamäťovým T bunkám naivnejší ako u starých ľudí; ich Tregy majú zníženú potlačujúcu silu. To by mohlo znamenať, že to nie je chronický zápal, ale predčasná invázia týmusu a následná homeostatická proliferácia autoreaktívnych klonov, ktoré spôsobujú poškodenie T buniek pri MS.
U zdravých dospelých asi 92 percent naívnych CD4 + T buniek pochádza z homeostatickej proliferácie, v RR-MS asi 95 percent, v PP-MS asi 99 percent. Pripomína to myšací model, v ktorom lymfopénia (nedostatok lymfocytov) zvyšuje homeostatickú proliferáciu, čo následne vyvoláva autoimunitný diabetes.
Ľudský týmus sa normálne zmenšuje o 5 percent ročne u 1 až 10-ročných, o 3 percentá u tínedžerov a mladých dospelých a o menej ako 1 percento u starších ľudí. U zdravých ľudí export týmusu exponenciálne klesá; v 35 rokoch je to stále okolo 2 * 108 CD4 + T buniek za deň, v 60 rokoch je to len okolo 5 * 107 CD4 + T buniek za deň. V RR- a PP-MS je to vo veku 35 rokov menej ako 106 buniek denne a zostáva okolo tejto nízkej hladiny. Tieto zmeny často začínajú dlho pred nástupom SM, pravdepodobne v detstve alebo v puberte. Nie je jasné, či je predčasná involúcia vyvolaná vnútornými alebo vonkajšími faktormi (napríklad infekcia vírusom Epstein-Barr). Rovnako zostáva nejasné, prečo SM prepukne v detstve iba u malého počtu postihnutých.
3. Bunky ošetrovateľa týmusu a autoimunitné choroby
J. C. Guyden a M. Pezzano (2003): Thymic Nurse Cells: Mikroprostredie pre vývoj a výber tymocytov (PDF, tu iba časť IV D - Asociácia s autoimunitnými chorobami - hodnotené)
Niekoľko autoimunitných ochorení je spojených so zníženým počtom ošetrovateľských buniek v týmuse, vrátane tyroiditídy a SLE. Na zvieracích modeloch pre rôzne autoimunitné ochorenia, ako je diabetes typu 1 (T1D), tyroiditída alebo SLE, sa zistili odchýlky v distribúcii buniek epitelu týmusu v tkanive týmusu. V modeli kurčiat pre ľudskú autoimunitnú tyroiditídu (kurčatá s obéznym kmeňom) týmus už po vyliahnutí obsahuje o 50 percent menej ošetrovateľských buniek ako je bežné. U NOD myší sa nájde z. B. mTEC nielen v dreň, ale aj v kôre a hraničné pásmo medzi kôrou a dreňou, v ktorom sa pravdepodobne odohráva veľká časť negatívneho výberu, chýba. Iný model myši silne naznačuje, že ošetrovateľské bunky významne prispievajú k negatívnej selekcii autoreaktívnych tymocytov. U myší NZB, modelu pre SLE, sú v kôre veľké medzery, v ktorých nie sú ani ošetrovateľské bunky, ani iné cTEC. Myši NZB a NZB/W-F1 majú o 30-50 percent menej ošetrovateľských buniek ako normálne myši a nedostatok sa zvyšuje s vekom. Bezprostredne pred zvýšením titru IgG, ktoré označuje nástup ochorenia u týchto zvierat, počet ošetrovateľských buniek prudko klesá.
Na mnohých zvieracích modeloch autoimunitných chorôb je narušená apoptóza autoreaktívnych tymocytov; klesne pod 20 percent normálnych hodnôt. Apoptotické bunky sa nachádzajú hlavne v kôre v blízkosti ošetrovateľských buniek. Zmenená expresia adhéznej molekuly môže spôsobiť zníženú absorpciu tymocytov ošetrovateľskými bunkami.
Apoptotické bunky môžu byť zdrojom modifikovaných autoantigénov, na ktoré reagujú autoreaktívne T bunky. Ak znížený počet ošetrovateľských buniek umožňuje prežiť viac potenciálne autoreaktívnych T buniek alebo je narušená prezentácia týchto autoantigénov makrofágmi (napr. V ošetrovateľských bunkách), zápal (napr. V prípade chronickej infekcie) môže viesť k uvoľneniu zodpovedajúcich modifikovaných autoantigénov z umierajúcich buniek, a tým k viesť k narušeniu tolerancie. Makrofágy z NOD myší a iných autoimunitných modelov majú zmenený cytokínový profil, najmä oveľa nižšiu produkciu IL-lp, ako je obvyklé. IL-1β je nevyhnutný pre správnu prezentáciu autoantigénov ošetrovateľskými bunkami a pre selekciu dvojpozitívnych tymocytov sprostredkovaných ošetrovateľskými bunkami, takže jeho nedostatok oslabuje negatívny výber.
4. Hassallove telá a autoimunitné choroby
Hassallove telieska sa považujú za terminálne štádiá dreňových buniek týmusového epitelu (mTEC). Ich počet na jednotku plochy sa v tejto štúdii významne zvýšil u pacientov s MG s hyperpláziou týmusu (zväčšenie, nadmerná tvorba buniek). Zmenená diferenciácia mTEC je pravdepodobne spojená s hyperpláziou a nástupom MG.
5. Chyba v prezentácii autoantigénov v týmuse
V. Geenen (2014): Týmus v roku 2013: od „zakrpateného“ orgánu po imunologickú seb toleranciu a autoimunitu (PDF, tu iba časť o autoimunitných chorobách, s. 181 - 184, hodnotené)
Cukrovka 1. typu (T1D): Nejde primárne o ochorenie pankreasu, ale o dôsledok defektu týmusu, ktorý ovplyvňuje vývoj centrálnej tolerancie voči skupine inzulínov. Na zvieracom modeli pre ľudský diabetes typu 1 odstránenie brzlíka u novorodencov zabráni nástupu choroby, rovnako ako transplantácia týmusu z cukrovky rezistentnej na cukrovku náchylnú k potkanu. V týmuse plodu u ľudí s rizikovými alelami T1D v géne IDDM2 sa nachádza menej transkriptov inzulínového génu (Ins) ako obvykle.
Úlohou týmusového inzulínu je sprostredkovať centrálnu toleranciu proti beta bunkám pankreasu produkujúcim inzulín. Gén Ins sa číta v mTECS týmusu z iného východiskového bodu ako v beta bunkách a je riadený autoimunitným regulátorom (AIRE), transkripčným faktorom, ktorý je exprimovaný hlavne v epitelových bunkách týmusu. Mutácie AIRE vedú k zriedkavému polyendokrinnému autoimunitnému ochoreniu APS-1 alebo APECED.
Infekcia enterovírusom Coxsackie B4 môže viesť k dysfunkcii týmusu, a tým k zhoršeniu tolerancie k rodine inzulínových proteínov. Vírus môže napádať epiteliálne bunky a tymocyty v týmuse ľudí a myší a mohol by tak vyvolať centrálnu toleranciu voči svojim vlastným zložkám.
Autoimunitná tyroiditída: Normálne sú všetky hlavné antigény štítnej žľazy exprimované v bunkách epitelu týmusu. Hyperplázia týmusu je často pozorovaná pri Gravesovej chorobe a výrazne menej tirotropínového receptora (TSHR) sa transkribuje v týmuse ľudí homozygotných pre Gravesovu rizikovú alelu ako v týmuse ľudí, ktorí namiesto toho zdedili ochranné alely.
Autoimunitné ochorenia, ktoré nie sú namierené proti endokrinnému orgánu (tj. Žľaze): U myší a ľudí zohráva pri autoimunitnej myokarditíde (zápal srdcového svalu) kľúčovú úlohu porucha expresie myozínu A v epitelových bunkách týmusu. Porucha centrálnej tolerancie sprostredkovanej AIRE k proteínu MPZ (myelínový proteín nula) podporuje Th1 autoimunitné reakcie proti periférnym nervom.
Mnoho z dominantných cieľov T-buniek pri orgánovo špecifických autoimunitných ochoreniach možno vysledovať až k „dieram“ v centrálnej tolerancii sprostredkovanej AIRE. Veľmi slabá expresia určitých autoantigénov koreluje s akumuláciou zodpovedajúcich autoreaktívnych T buniek a autoprotilátok, napr. Proti alfa forme ťažkého reťazca myozínu (MHC-α, autoantigén pri autoimunitnej myokarditíde) alebo proti glutamát dekarboxyláze 2 (GAD2 = GAD65) a transportér zinku 8 (ZNT8) pri cukrovke 1. typu.
Genetické polymorfizmy v regulačných sekvenciách niektorých autoantigénnych génov, ktoré ovplyvňujú hladinu expresie v mTEC, ale nie v príslušnom periférnom tkanive, korelujú s citlivosťou na orgánovo špecifické autoimunitné ochorenia. Príkladom sú inzulínové gény pri cukrovke 1. typu, gén pre alfa reťazec acetylcholínového receptora pri myasthenia gravis a gén TSHR pri Gravesovej chorobe.
Má podobné účinky, keď je dominantný T bunkový epitop exprimovaný iba na periférii a nie v týmuse - buď kvôli alternatívnemu zostrihu, alebo preto, že transkripcia mRNA nemôže správne začať v mTEC.
Okrem toho môžu enzýmy posttranslačne modifikovať autoantigény v periférnych orgánoch tak, aby na ne reagovali určité T bunky, hoci sú tolerantné k nemodifikovaným autoantigénom prítomným v týmuse. Príklady sú glykozylácia kolagénu typu II a citrulinácia agrekánu a vimentínu pri reumatoidnej artritíde a deaminácia inzulínu pri cukrovke 1. typu.
V týmuse sú do pozitívnej a negatívnej selekcie zapojené rôzne typy buniek prezentujúcich antigén. Pri príprave antigénov používajú lyzozomálne proteázy (t. J. Enzýmy tráviace proteíny v lyzozómoch, vezikuly obsahujúce enzým), vrátane takzvaných katepsínov, alebo kat. Podľa všetkého sa rôzne proteázy používajú pri pozitívnej selekcii v týmusovej kôre a pri negatívnej selekcii v týmusovej dreni (alebo na hranici medzi mozgovou kôrou a dreňou), takže thymocytom sú prezentované rôzne peptidové sady.
Rozklad proteínov počas spracovania antigénu môže spôsobiť, že epitopy T buniek sú prezentovateľné, alebo ich zničiť. Ak sú dôležité autoantigénne epitopy zničené skôr, ako sa dostanú do týmusu, nemôže sa proti nim pri negatívnej selekcii vyvinúť centrálna tolerancia. Napríklad myši, u ktorých bol vypnutý gén pre katepsín S, sú rezistentné na určité experimentálne indukované autoimunitné poruchy. Katepsín S pravdepodobne štiepi proteíny takým spôsobom, že potom chýbajú určité epitopy T-buniek, ktoré sa musia T-bunkám predložiť, aby sa zabránilo neskorším autoimunitným reakciám. U myší môžu inhibítory CatS zabrániť alebo aspoň znížiť určité experimentálne autoimunitné ochorenia. Takéto výsledky sa však nedajú jednoducho preniesť na človeka.
Epiteliálne bunky kortikálneho týmusu (cTEC) exprimujú veľmi málo „obvyklých“ proteáz na spracovanie antigénu (ako AEP, CatS, CatB a CatD), ale sú v nich značné množstvá CatG. U ľudí sa CatV exprimuje výlučne v cTEC. Epiteliálne bunky týmusovej drene (mTEC) produkujú veľmi málo ktorejkoľvek z testovaných proteáz.
Dendritické bunky môžu absorbovať (auto) antigény na periférii a prezentovať ich v týmuse. Toto je dôležitý doplnok k prezentácii autoantigénov, ktoré sa vďaka transkripčnému faktoru Aire produkujú v dreňových bunkách epitelu týmusu a pri negatívnej selekcii sa nachádzajú v tymocytoch. V ľudskom týmuse sa dva dôležité autoantigény cukrovky typu 1, proinzulín a GAD, nevyskytujú v epiteliálnych bunkách, ale vyskytujú sa v dendritických bunkách.
CatS je obzvlášť aktívny v dendritických bunkách v týmuse, čo zjavne hrá kľúčovú úlohu pri prezentácii základného proteínu myelínu myelínu (MBP) a proinzulínu, proti ktorým centrálna tolerancia zlyháva pri dvoch relatívne bežných autoimunitných ochoreniach: roztrúsená skleróza a diabetes 1. typu.
CatS reže MBP v epitope 85-99, t.j. H. od 85. do 99. aminokyseliny proteínu, a pri spracovaní proinzulínu môže z tohto proteínu zničiť päť známych epitopov. Bez CatS však proinzulín nemôže byť prítomný v tymocytoch vôbec. Je preto nevyhnutné, aby týmus fungoval, funguje však nespoľahlivo, takže niektoré klony T-buniek, ktoré reagujú na autoantigénový proinzulín, môžu uniknúť negatívnej selekcii.
Jedna myšlienka na tému „Zmeny týmusu a autoimunitné choroby“
Ďakujem za toto veľmi poučné zhrnutie veľmi zložitej témy.
Sám trpím autoimunitným ochorením, ktoré nebolo rozpoznané veľmi dlho.
Pred 4 rokmi mi odstránili týmus, pretože bol taký zväčšený. Bola to hyperplázia. Zdá sa, že vykoľajenie imunitného systému súvisí so zmenami v týmusovej žľaze, hlavne s autoimunitnými reakciami zahŕňajúcimi buď nervy alebo svaly. Vyvstáva otázka, čo bolo skôr: zmena týmusovej žľazy, ktorá spustila autoimunitnú reakciu, alebo to bolo naopak?
Zdá sa, že odstránenie žľazy má, bohužiaľ, pozitívny vplyv iba na niektoré choroby, ako je myasthenia gravis alebo Isaacov syndróm (v jednotlivých prípadoch).
Zdá sa, že pacienti s kolagenózou z ich odstránenia neprospievajú.
Všeobecne je v autoimunitnej oblasti stále potrebné vykonať veľa výskumov; skrytých nálezov je stále príliš veľa.