6 vlasatobunková leukémia 6
Prirodzený priebeh leukémie vlasových buniek je chronický a pomaly progresívny. Preto je doba prežitia u väčšiny pacientov bez chemoterapie 5 rokov po diagnostikovaní [Rummel 2007]. Mnoho pacientov dokonca žije niekoľko rokov takmer bez príznakov. U asi 10% pacientov má ochorenie veľmi mierny priebeh bez príznakov po celé roky a stabilného krvného obrazu.
6.7.1 Klinický vzhľad
Klinicky majú pacienti s HZL splenomegáliu, hepatomegáliu a v menšej miere intraabdominálnu lymfadenopatiu [Polliack 2002]. Pre priebeh ochorenia sú charakteristické opakujúce sa infekcie. U chorých je navyše zvýšená tendencia ku krvácaniu. Niekedy sa vyskytujú aj autoimunitné javy, zriedka postihnutie kostí a príležitostne iné orgánové prejavy [Allsup, Cawley 2002; Polliack 2002]. V tabuľke 6.3 je uvedený prehľad príznakov HZL.
| Tabuľka 6.3: Klinické príznaky leukémie vlasatých buniek | |
| Príznaky | Klinický význam |
| Opakujúce sa infekcie | Najbežnejšia príčina smrti v HZL |
| Splenomegália | Často až 90% chorých, často masívnych |
| Hepatomegália | Až 35% chorých, väčšinou ľahkých |
| Intraabdominálna lymfadenopatia | Až 15% chorých, dôkaz agresívneho priebehu choroby |
| Tendencia krvácania | Zriedkavo, ale pred zavedením purínových analógov do liečby, to bola druhá najbežnejšia príčina smrti |
| Autoimunitné javy | Zriedkavo môžu postihnúť takmer všetky orgánové systémy, najčastejšie vaskulitídu |
| Postihnutie kostí | Ojedinele je možná osteolýza a difúzna skleróza, ktoré môžu viesť k masívnej bolesti kostí |
| HZL: vlasatobunková leukémia | |
Splenomegália
Po prvotnej diagnostike vlasatobunkovej leukémie má až 90% pacientov splenomegáliu. Zväčšenie sleziny môže byť obrovské a slezina váži až 6 000 g [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Splenomegália môže viesť k pocitu plnosti alebo obmedzenému nepríjemnému pocitu v hornej časti brucha. V prípade akútnej bolesti je potrebné zvážiť spontánne prasknutie.
Hepatomegália
Hepatomegália sa nachádza asi u 35% chorých [Rummel 2007]. Spravidla však nie je veľmi výrazný.
Intraabdominálna lymfadenopatia
Pri prvotnej diagnostike nie je intraabdominálna lymfadenopatia častá. Skôr sa vyvíja až u 15% pacientov počas ďalšieho priebehu ochorenia. Lymfadenopatia zvyčajne postihuje para-aortálne a retroperitoneálne lymfatické uzliny. Tento prejav vlasatobunkovej leukémie sa v posledných rokoch pozoruje čoraz častejšie. Dôvodom je pravdepodobne to, že pacienti od zavedenia účinných liečebných metód v polovici 80. rokov žili dlhšie ako predtým. Vlasové bunky, ktoré prenikajú do brušných lymfatických uzlín, sú často veľké a nezrelé. Preto sa predpokladá, že tu došlo k transformácii na agresívnejší priebeh choroby, podobný transformácii opísanej pre iné indolentné lymfómy. Z toho vyplýva, že tieto choroby sú veľmi ťažko liečiteľné [Allsup, Cawley 2002; Polliack 2002].
Zväčšenie periférnych lymfatických uzlín sa vyskytuje zriedka, takže v prípade periférnych lymfadenopatií by sa pri diferenciálnej diagnostike mali najskôr zohľadniť iné ochorenia lymfómu.
Horúčka, nočné potenie alebo chudnutie tiež nie sú súčasťou klinického prejavu vlasatobunkovej leukémie. Keď sa tieto príznaky vyskytnú, znamenajú komplikácie, zvyčajne infekcie alebo autoimunitné javy [Rummel 2007]. Opakujúce sa infekcie charakterizujú a často určujú prirodzený priebeh ochorenia HZL. Pretože sú často zodpovedné za smrteľný priebeh choroby [Riccioni, Galimberti, Petrinin 2007]. Infekcie sú najčastejšie spôsobené gramnegatívnymi baktériami, legionelami, mykobaktériami a atypickými mykobaktériami, listériami, toxoplazmózou, hubami, najmä Aspergillus spp. A Pneumocystis carinii [Polliack 2002]. Obzvlášť pozoruhodné sú infekcie spôsobené atypickými mykobaktériami, ktoré sú často ťažko diagnostikovateľné [Allsup, Cawley 2002]. Infekcia sa môže vyskytnúť aj v prípade dostatočného počtu neutrofilov, pretože imunitný systém pacienta je narušený mnohými spôsobmi. Často je prítomná monocytopénia, dysfunkcia T buniek a znížený počet dendritických buniek a buniek prezentujúcich antigén [Polliack 2002; Zakarijia, Peterson, Tallman 2003].
Tendencia krvácania
Zvýšená tendencia krvácania u pacientov s vlasatobunkovou leukémiou nie je spôsobená iba trombocytopéniou. Okrem toho často existuje porucha agregácie krvných doštičiek [Allsup, Cawley 2002]. Napokon sú autoimunitné javy tiež príčinou tendencie ku krvácaniu u niektorých pacientov s HZL. Ako je uvedené nižšie, HZL je spojená s rôznymi autoimunitnými ochoreniami. Patria sem aj idiopatická trombocytopénia, trombotická trombocytopenická purpura (TTP) a získané protilátky proti koagulačnému faktoru VIII [Polliack 2002]. V období pred zavedením interferónu-a a purínových analógov do liečby leukémie vlasových buniek bolo krvácanie po infekcii druhou najčastejšou príčinou smrti pacientov [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Avšak krvácavé udalosti boli skôr zriedkavé. Zavedením nových terapií majú iba vedľajšiu úlohu [Allsup, Cawley 2002].
Autoimunitné javy
U pacientov s HZL bolo popísaných mnoho autoimunitných javov [Polliack 2002]. Najbežnejšou je generalizovaná vaskulitída s horúčkou a artralgiou alebo artritídou. Vaskulitída postihuje rôzne orgány, najmä pokožku. Laboratórna chémia ukazuje zvýšenú sedimentáciu krvi, ako aj antinukleárne protilátky, reumatoidný faktor a imunitné komplexy v sére [Westbrook, Golde 1985]. U pacientov s vlasatobunkovou leukémiou s horúčkou neznámeho pôvodu môže byť diagnostickou výzvou rozlišovať medzi infekciou a vaskulitídou [Allsup, Cawley 2002]. Nasledujúce autoimunitné javy sú menej časté: temporálna arteritída, glomerulonefritída, autoimunitná hemolytická anémia, reumatoidná artritída, sklerodermia, CREST syndróm, polymyozitída, tyroiditída, myasthenia gravis, ulcerózna kolitída, antikardiolipínový syndróm a získané protilátky proti anti-kardiolipínovému syndrómu z roku 2002.
Ďalšie orgánové prejavy
Polliack uviedol ďalšie orgánové prejavy v prehľadnom článku [Polliack 2002].
Postihnutie kože pri vlasatobunkovej leukémii nie je nezvyčajné. Toto je však iba zriedka infiltrácia leukemickými bunkami. Koža je často infikovaná baktériami alebo hubami. Okrem toho je pokožka ovplyvnená autoimunitnými javmi, napríklad v dôsledku vaskulitídy. Postihnutie očí je veľmi zriedkavé. Bola popísaná panuveitída so zhoršeným videním a jednotlivé prípady upchatia sietnice centrálnej tepny, pravdepodobne spôsobené hypergamaglobulinémiou. Symptomatické postihnutie gastrointestinálneho traktu je tiež veľmi zriedkavé. Boli opísané jednotlivé prípady syndrómu straty enteropatických proteínov a prasknutia pažeráka spôsobené infiltráciou vláskových buniek. Boli publikované aj jednotlivé kazuistiky so zapojením nervového systému. Vo väčšine prípadov však nedochádza k infiltrácii leukemickými bunkami, skôr sú neurologické príznaky výsledkom oportúnnej infekcie.
Postihnutie kostí
Postihnutie kostí je zriedkavé, ale vyskytuje sa príležitostne [Allsup, Cawley 2002]. Potom môže za určitých okolností viesť k silnej bolesti. Vyskytuje sa osteolýza aj difúzna skleróza. Okrem bolesti môžu zmeny kostí tiež viesť k patologickým zlomeninám. Osteolýzy sa vyskytujú častejšie na hlavici stehnovej kosti a skleróza sa prejavuje na chrbtici a panve. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou je obzvlášť vhodné na hodnotenie postihnutia kostí a ich priebehu počas liečby [Allsup, Cawley 2002].
V laboratórnych testoch sa u pacientov s vlasatobunkovou leukémiou prejavujú cytopénie rôzneho stupňa. Existujú pancytopénie (asi 50% pacientov) a cytopénie v jednotlivých bunkových radoch [Allsup, Cawley 2002; Meče, Giles 2007]. Často existuje monocytopénia [Polliack 2002; Meče, Giles 2007]. Cytopénie vedú k príznakom, ktoré závisia od postihnutých bunkových radov (pozri časť 6.7.1). Anémia sa prejavuje únavou a dýchavičnosťou, zatiaľ čo trombocytopénia vedie k tendencii ku krvácaniu. V dôsledku leukopénie sa zvyšuje riziko infekcií (pozri časť 6.7.1); môžu sa však vyskytnúť aj vtedy, ak je krvný obraz normálny.
LDH v sére je u väčšiny pacientov znížená.
HZL by sa malo v zásade brať do úvahy pri splenomegálii so sprievodnou pancytopéniou, najmä u mužov vo veku 40 až 60 rokov.
Klinické nálezy a nálezy v krvnom obraze pri leukémii vlasových buniek možno vysvetliť interakciou aktivovaných integrínových receptorov na povrchu vláskových buniek a zodpovedajúcej molekuly adhézie vaskulárnych buniek 1 (VCAM1) [Swords, Giles 2007]. VCAM1 je exprimovaný endotelovými bunkami sleziny a pečene a stromálnymi bunkami kostnej drene a sleziny, ale nie inými endotelovými bunkami. Preto leukemické bunky migrujú do tkanív exprimujúcich VCAM1, ako je slezina, kostná dreň a pečeň [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Tento proces sa nazýva „navádzanie“.
Okrem toho sú blokované matrixové metaloproteinázy, ktoré sú zvyčajne zodpovedné za metastázy nádorových buniek. Dôvodom je nadmerná expresia proteínov, ako sú „tkanivové inhibítory metaloproteinázy 1“ (TIMP), TIMP4 a trombospodín 1 [Swords, Giles 2007].
Tieto pozorovania pomáhajú vysvetliť, prečo je infiltrácia leukemických buniek v HZL do značnej miery obmedzená na retikuloendoteliálny systém. Okrem toho dôležité proteíny, ktoré sú zodpovedné za „navádzanie“ do lymfatického tkaniva, ako je L-selektín, Burkittov lymfómový receptor 1 (BLR1 alebo CXCR5) a CCR7, sú downregulované [Swords, Giles 2007]. Týmto sa dá pochopiť, prečo pacienti s vlasatobunkovou leukémiou nemajú prakticky žiadne zväčšené periférne lymfatické uzliny.
Niekoľko štúdií naznačuje zvýšené riziko sekundárnych novotvarov u pacientov s HZL. Tieto údaje však nie sú nespochybniteľné [Polliack 2002].
Kurzrock a kol. skúmal výskyt sekundárnych novotvarov u 350 pacientov s HZL [Kurzrock a kol. 1997]. Po mediáne doby pozorovania 6 rokov došlo k zvýšenému výskytu plazmocytómov a lymfómov, ale nie solídnych nádorov. V analýze Britskej agentúry pre rakovinu Kolumbie so 117 pacientmi bol druhý novotvar zistený u 30,7%. Asi 30% nádorov bolo zistených pred diagnostikovaním vlasatobunkovej leukémie, 7,5% súčasne a 62,5% bolo diagnostikovaných po HZL [Au et al. 1998]. Nie je jasné, či sú sekundárne neoplazmy spojené aj s liečbou. Príčinou môže byť aj dlhšie prežívanie pacienta v dôsledku liečby HZL [Allsup, Cawley 2002].
Okrem klasickej vlasatobunkovej leukémie existuje aj vzácny variant, ktorý prvýkrát opísal Cawley v roku 1980 [Cawley 1980]. Variantná forma má klinické, morfologické a laboratórne podobnosti s vlasatobunkovou leukémiou, ale tiež vykazuje zreteľné rozdiely a podobnosti s leukémiou B-prolymfocytov a lymfómom slezinnej marginálnej zóny. V literatúre boli opísané štyri rôzne formy variantu vlasatobunkovej leukémie (HZLV): prolymfocytová HZLV [Catovsky et al. 1984], blastická forma [Diez, Li, Blanks 1987], multilobulárna forma [Hanson, Ward, Schnitzer 1989] a hybrid HZLV [Sun a kol. 1990].
Variant vlasatobunkovej leukémie predstavuje asi 10% všetkých prípadov HZL. Stredný vek nástupu je 71 rokov. Muži ochorejú len o niečo viac ako ženy. Rovnako ako pri klasickom HZL má pacient splenomegáliu a hepatomegáliu, menej často brušnú lymfadenopatiu alebo cytopéniu.
Pre variantnú formu je spravidla charakteristický leukemický priebeh s hodnotami leukocytov až 100 000/ul. Nie je prítomná neutropénia alebo monocytopénia. Anémia a trombocytopénia sú výsledkom hypersplenizmu, a nie nedostatočnosti kostnej drene. Pretože infiltrácia kostnej drene leukemickými bunkami je zvyčajne nízka. Preto je aspirácia kostnej drene zvyčajne úspešná [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003].
Morfologicky sa cirkulujúce leukemické bunky javia ako zmes vláskových buniek a prolymfocytov (obr. 6.2). Bunky variantnej formy exprimujú markery B-buniek CD19, CD20, CD22 a sú zvyčajne pozitívne na CD103 a CD11c. Na rozdiel od klasickej vlasatobunkovej leukémie sú negatívne na CD25 a HC2 [Matutes et al. 1994a; Matutes a kol. 2001; Sainati a kol. 1990].
Variant vlasatobunkovej leukémie má agresívnejší priebeh ako klasická forma. Aj napriek tomu je priebeh variantnej formy tiež chronický. Doba zdvojnásobenia lymfocytov je dlhá a u niektorých pacientov sa počet bielych krviniek mení len niekoľko rokov. Najdôležitejšie klinické problémy pre pacientov vznikajú z hypersplenizmu a výsledných cytopénií. V prehľadnom článku uvádzajú Matutes, Wotherspoon a Catovsky stredné prežitie 52 pacientov po 9 rokoch; 15% pacientov žilo dlhšie ako 17 rokov [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003]. Tabuľka 6.4 porovnáva najdôležitejšie rozlišovacie znaky vlasatobunkovej leukémie a variantu vlasatobunkovej leukémie.