Abnormality dýchacieho reťazca eUniversity Zriedkavé choroby

Danina Muntean

Klinická definícia

dýchacieho

Predstavuje abnormality dýchacieho reťazca, ktorých bezprostredným dôsledkom je energetický deficit na bunkovej úrovni, s prevládajúcim multisystémovým poškodením tkanív s intenzívnou aeróbnou metabolickou aktivitou, predovšetkým kostrového svalstva (myopatia), mozgu (encefalopatia/neuropatia) a srdca (kardiomyopatia).

Klasifikácia

a. Choroby spôsobené mutáciami AMitochondriálny DN

Genetické aspekty

bodové mutácie v mtDNA ovplyvňujú:

• gény potrebné na syntézu mitochondriálnych proteínov, najčastejšie gény tRNA, v dôsledku čoho je sekundárne poškodenie všetkých komplexov dýchacích reťazcov okrem CII (ktorých syntéza je kódovaná na jadrovej úrovni);

• gény kódujúce proteíny podjednotiek dýchacieho reťazca, čoho dôsledkom je izolované narušenie syntézy jeho určitej podjednotky.

Distribúcia mutácií: homoplazmatické (podobné vo všetkých tkanivách) a heteroplazmatické (variabilné, prítomnosť mutantnej DNA a normálnej DNA v rovnakom tkanive).

Frekvencia mutácií: 6 -17/100 000

Klinické syndrómy - Všeobecné charakteristiky

• prenos prísne na materskú líniu (pretože mitochondrie oplodneného vajíčka pochádzajú iba z vajíčka, nie zo spermií) na všetkých potomkov bez ohľadu na pohlavie;

• prítomnosť „prahového“ účinku: na vyvolanie klinického syndrómu musí percento mutantnej mitochondriálnej DNA prekročiť určitý prah;

• prítomnosť mitotickej segregácie: percento mutantnej mtDNA v dcérskych bunkách sa môže meniť počas delenia, čo môže spôsobiť zmeny v genotype s rýchlym prekročením prahovej hodnoty;

• laktátová acidóza je konštantná;

- Masívna mitochondriálna proliferácia v priečne pruhovaných svaloch je zodpovedná za výskyt červených svalových vlákien, ktoré sú zvyčajne negatívne na aktivitu cytochróm c oxidázy.

z. Sindromul MELAS(Mitochondriálna encefalopatia s laktátovou acidózou a Soc)

heteroplazmatická bodová mutácia mtDNA, vo viac ako 80% prípadov je prítomná mutácia A3243G mitochondriálneho génu tRNA (tRNA (Leu) (UUR).

• nástup ochorenia okolo 15. roku života s prejavmi encefalopatie (migrenózna bolesť hlavy, zvracanie, epizódy cievnej mozgovej príhody so synkopou, hemiplegia, strata sluchu);

• myopatia v 5. dekáde života, asténia a intolerancia cvičenia;

• distálna senzorická polyneuropatia s parestéziami a hyporeflexiou

• kardiomyopatia v 15% prípadov

• laktátová acidóza, zvýšené hladiny CK v sére, znížená aktivita komplexov CI a CIV, kortikálne multifokálne lézie na MRI, normálne EMG alebo prítomnosť myopatie.

Klinický priebeh ochorenia je veľmi variabilný, od asymptomatických prípadov s normálnym skorým vývojom až po progresívnu svalovú asténiu, laktátovú acidózu, kognitívne poruchy, epileptické záchvaty, epizódy podobné mozgovej príhode, encefalopatiu a predčasnú smrť.

Súčasnými terapeutickými možnosťami pre tento syndróm je podávanie antioxidantov, substrátov a kofaktorov dýchacieho reťazca vo forme vitamínov, aj keď doteraz neboli pri týchto metódach pozorované žiadne významné výhody.

b. Sindromul ITosem

syndróm spôsobený bodovou mutáciou mtDNA spojenou s mnohonásobným nedostatkom (CI, CII, CIII) s drastickým poklesom produkcie mitochondriálnej ATP.

• nástup ochorenia je najbežnejší v prvom roku života s epizódami ataxie, zvracania a hyperventilačného syndrómu;

• prejavy encefalopatie s verbálnymi a motorickými deficitmi (spasticita, poruchy dýchania), dystónia, strata sluchu a/alebo zraku;

• periférna neuropatia so zníženou rýchlosťou vedenia nervov sekundárne k axonálnej demyelinizácii.

Laboratórna diagnostika

- prevládajúca laktátová acidóza na úrovni mozgovomiechového moku (v porovnaní s krvou), nedostatok cytochrómoxidázy pri svalovej biopsii, spongiformné lézie, bilaterálne fokálne, symetrické na MRI.

Choroba sa vyvíja s progresívnou intelektuálnou a motorickou regresiou, pričom smrť nastáva približne v. 2 roky od začiatku ochorenia.

c. Sindromul ITHAN (dedičná optická neuropatia Leber)

Syndróm charakterizovaný prítomnosťou niekoľkých bodových mutácií mtDNA, ktoré všetky ovplyvňujú gény komplexu dýchacieho reťazca, najbežnejšie sú: G11778A, G3460A a T14484C.

• nástup ochorenia, ktorý je častejší u mužov, je okolo 30. roku života so stratou zraku (často jediným prejavom ochorenia);

• strata zraku je bezbolestná, progresívna, s premenlivým vývojom v závislosti od závažnosti mutácií, či už s obnovením zrakového deficitu alebo slepotou atrofiou zrakového nervu;

• pridružené prejavy: kardiomyopatia s preexcitačným syndrómom, dystónia alebo spastická paraparéza.

Medzi ďalšie klinické syndrómy spojené s bodovými mutáciami mtDNA patria: NARP syndróm (neuropatia, ataxia a retinitída pigmentová), kardiomyopatie a detské encefalopatie atď.

II. chorôbmitochondrie spôsobené mutáciami AJadrové DN (napr. MNGIE syndróm - myopatia, neuropatia, gastrointestinálne poruchy, encefalopatia; progresívna vonkajšia oftalmoplegia)

III. Poruchy intergenomickej komunikácie: Mutácie nukleárnej DNA, ktoré menia kontrolu nad replikáciou/expresiou mitochondriálneho genómu a vedú k mnohonásobnej delécii mtDNA alebo redukcii mtDNA.

Pretože mutácie mtDNA znižujú hlavné mitochondriálne funkcie, dýchanie a tvorbu ATP, metabolická terapia týchto chorôb má za cieľ stimulovať oxidačnú fosforyláciu podávaním kofaktorov dýchacieho reťazca, ako je sukcinát a koenzým Q, spojených s programami tréningu a fyzickej obnovy. že z dlhodobého hľadiska môžu zlepšiť kvalitu života týchto pacientov.