Adrenalín - biológia
Aké horúce je príliš horúce na život hlboko pod dnom oceánu?
Antibiotiká z baktérií
Migrácia buniek: novoobjavená funkcia známeho proteínu
Molekulárny kompas na zarovnanie buniek
Čo robí listy na jeseň starnúcimi
Demokracia perličiek
Prostredie spoločnosti Ekembo: Ľudia tiež žili v otvorenej krajine
| Genetika | Poľnohospodárstvo, lesníctvo a chov zvierat
Pšeničná odroda vznikla krížením divých tráv
Aké horúce je príliš horúce na život hlboko pod dnom oceánu?
adrenalín
0,10 mg kg -1 (pes, IV) [2]
adrenalín (z lat. reklama „do a ren „Oblička“) Adrenalín (INN) (epi (gr.) „na“; nephros (Gr.): „Obličky“), je hormón tvorený v dreni nadobličiek a uvoľňovaný do krvi v stresových situáciách. Ako stresový hormón sprostredkuje adrenalín zvýšenie srdcovej frekvencie, zvýšenie krvného tlaku, rozšírenie bronchiolov, rýchle dodanie energetických zásob odbúravaním tukov (lipolýza) a uvoľňovanie a biosyntézu glukózy. Reguluje tiež prietok krvi (centralizáciu) a gastrointestinálnu aktivitu (inhibíciu). V centrálnom nervovom systéme sa adrenalín vyskytuje ako neurotransmiter v adrenergných neurónoch (nervových bunkách). Adrenalín sprostredkováva svoje účinky aktiváciou receptorov spojených s G-proteínom, adrenoreceptorov.
Objavný príbeh
Prvý dôkaz o látke vyskytujúcej sa v dreni nadobličiek a odtiaľ uvoľnenej do krvi, ktorá by mohla byť zafarbená chloridom železitým, našiel v roku 1856 francúzsky fyziológ Alfred Vulpian. Praktický lekár George Oliver a fyziológ Edward Albert Schäfer v rokoch 1893/94 stanovili, že táto látka musí mať mimoriadne farmakologické vlastnosti. To isté dosiahli poľskí fyziológovia Władysław Szymonowicz a Napoleon Cybulski v roku 1895.
John Jacob Abel, ktorý sa pokúsil izolovať látku v roku 1897, jej dal meno „Epinefrín“. Inšpirovaný jeho prácou, ich japonsko-americký chemik Jokichi Takamine predstavil v čistej forme a nechal ich predať spoločnosti Parke, Davis & Co. pod menom „Adrenalin“. Aj keď sa neskôr ukázalo, že Ábelov adrenalín bol artefaktom izolácie, názov adrenalín sa stále používa ako synonymum pre adrenalín. [7] [8] V roku 1904 nasledovala chemická syntéza. [9]
Adrenalín bol prvým hormónom, ktorý sa začal vyrábať a určovala sa jeho štruktúra. Ďalší výskum adrenalínu viedol k ďalším dvom endogénnym katecholamínom noradrenalínu a dopamínu.
Biosyntéza a degradácia
biosyntéza
Biosyntéza adrenalínu začína z a-aminokyselín L-tyrozínu alebo L-fenylalanínu. Tieto sú hydroxylované na L-DOPA. Po dekarboxylácii na biologicky aktívny dopamín dochádza k enantioselektívnej hydroxylácii na noradrenalín, ktorý sa môže tiež uvoľňovať z drene nadobličiek a funguje tiež ako prenášač v sympatických neurónoch. The -Metylácia norepinefrínu nakoniec dodáva adrenalín. Normálna koncentrácia adrenalínu v krvi je nižšia ako 100 ng/l (okolo 500 pmol/l).
Regulácia biosyntézy
Biosyntézu a uvoľňovanie adrenalínu možno riadiť nervovými stimulmi, hormónmi alebo liekmi. Podráždenie nervov podporuje premenu L-tyrozínu na L-dopa a dopamínu na noradrenalín. Kortizol, hormón kôry nadobličiek, podporuje následnú premenu noradrenalínu na adrenalín.
Produkcia adrenalínu sa dá regulovať aj mechanizmom negatívnej spätnej väzby. Zvyšovanie hladiny adrenalínu je negatívne spojené s tvorbou L-tyrozínu, takže keď hladina adrenalínu stúpa, tvorba L-tyrozínu sa spomalí.
Demontáž
Po jeho uvoľnení sa adrenalín odbúrava opäť pomerne rýchlo. Plazmatický polčas adrenalínu pri intravenóznom podaní je iba jedna až tri minúty. Na odbúravaní adrenalínu sa podieľajú najmä enzýmy katechol-O-metyltransferáza (COMT) a monoaminooxidáza (MAO). Primárny degradačný produkt metanefrín (pozri metanefrín) tvorený O-metyláciou (COMT) už nemá žiadnu významnú biologickú aktivitu. Metabolizmus na kyselinu vanilín-mandľovú a 3-metoxy-4-hydroxyfenyletylénglykol (MOPEG) je možný prostredníctvom ďalších, najmä oxidačných, metabolických procesov, ktoré zahŕňajú monoaminooxidázu. Tieto metabolické produkty sa vylučujú močom v konjugovanej (napr. Vo forme síranov) a nekonjugovanej forme.
Účinky
Adrenalín je stresový hormón a ako taký vytvára predpoklady pre rýchle zabezpečenie energetických zásob, ktoré majú zabezpečiť prežitie v nebezpečných situáciách (boj alebo útek). Tieto účinky sú sprostredkované na subcelulárnej úrovni aktiváciou adrenoreceptorov spojených s G-proteínom.
Kardiovaskulárny systém
Mimoriadny význam má vplyv adrenalínu na kardiovaskulárny systém. To okrem iného zahŕňa. zvýšenie centrálneho objemu krvi, ku ktorému dochádza kontrakciou malých krvných ciev, najmä v koži a obličkách, aktiváciou α1-adrenoreceptorov. Zároveň sa pozoruje β2-adrenoreceptorom sprostredkovaná expanzia centrálnych a svalov zásobujúcich krvných ciev.
Aktivácia β1 adrenoreceptorov vedie k zvýšeniu srdcovej frekvencie (pozitívny chronotropný účinok), zrýchlenému vedeniu excitácie (pozitívny dromotropný účinok), zvýšenej kontraktilite (pozitívny inotropný účinok) a k zníženiu stimulačného prahu (pozitívny kúpeľmotropický účinok). Tieto účinky zlepšujú srdcový výdaj a zúžením malých krvných ciev pomáhajú zvyšovať krvný tlak. Po predbežnej liečbe alfa-blokátormi však adrenalín vedie k paradoxnému, terapeuticky používanému zníženiu krvného tlaku (reverzia adrenalínu). Veľmi nízke dávky adrenalínu ([10]
Chronicky zvýšené hladiny adrenalínu boli spojené s hypertrofiou srdca.
Hladké svalstvo, dýchanie, gastrointestinálny trakt, močový mechúr
Okrem vyššie spomenutej funkcie na kardiovaskulárnom systéme dochádza k zvýšeniu dýchania a dočasnej deaktivácii nepotrebných procesov, ako napr. B. trávenie v súvislosti s dôležitou funkciou stresového hormónu adrenalínu. Adrenalín aktivuje β-adrenoreceptory a uvoľňuje hladké svalstvo. To má napríklad imobilizáciu gastrointestinálneho traktu (inhibícia peristaltiky) a rozšírenie priedušiek na uľahčenie dýchania (β2 adrenoreceptory). Adrenalín môže tiež spôsobiť relaxáciu maternice u tehotných žien prostredníctvom β2 adrenoreceptorov. Na druhej strane môže adrenalín sprostredkovať kontrakciu hladkého svalstva v orgánoch, ktoré prevažne exprimujú α1-adrenoceptory. Napríklad adrenalín spôsobuje stiahnutie zvierača močového mechúra.
Mobilizácia energetických rezerv
Uvoľňovanie adrenalínu z nadobličiek vedie k mobilizácii vlastných zdrojov energie v tele zvýšením odbúravania tukov (lipolýza). Táto lipolýza je katalyzovaná aktiváciou hormónovo senzitívnej lipázy sprostredkovanou P-adrenoreceptorom (predovšetkým P3-adrenoceptorom). Zvýšenie hladiny adrenalínu tiež vedie k uvoľňovaniu a tvorbe novej glukózy, a tým k zvýšeniu hladiny cukru v krvi (β2 adrenoreceptory). Tento účinok je zosilnený inhibíciou produkcie inzulínu sprostredkovanou a2-adrenoceptormi a uvoľňovaním glukagónu sprostredkovaným p-adrenoreceptormi. Adrenalín zvyšuje absorpciu glukózy do svalov. Adrenalín tiež vedie k zvýšeniu energetického výdaja (hlavne β2-adrenoreceptorov). [10]
Centrálny nervový systém
Pozorované účinky na centrálny nervový systém ako stresové hormóny sa považujú za reflexné, pretože adrenalín tvorený v nadobličkách nemôže prekonať hematoencefalickú bariéru. Bez ohľadu na to by mohol byť miestne produkovaný adrenalín detekovaný ako neurotransmiter v niektorých neurónoch centrálneho nervového systému. Tieto neuróny sa vyskytujú najmä v oblasti reticularis superficialis ventrolateralis. Presná funkcia týchto adrenergných neurónov zatiaľ nie je známa, diskutuje sa však o úlohe v centrálnej regulácii krvného tlaku a baroreceptorovom reflexe. [11]
Iné účinky
V dôsledku uvoľnenia adrenalínu alebo lokálnej aplikácie adrenalínu možno pozorovať tvorbu potu, husiu kožu (pilomotorový reflex) a rozšírenie zrenice (mydriáza). Dostanete tiež sucho v ústach. Adrenalín sa tiež podieľa na zrážaní krvi a fibrinolýze.
chémia
Adrenalín, chemický (R.) -1- (3,4-Dihydroxyfenyl) -2- (N-metylamino) etanol patrí do skupiny katecholamínov, ktoré tiež zahŕňajú noradrenalín a dopamín. Účinná forma (eutomér) adrenalínu má stereochemickú (R.) Konfigurácia [(R.) -Adrenalín alebo (-) - adrenalín]. (R.) -Adrenalín je asi 20 až 50-krát účinnejší ako (S.) -Adrenalín. [12]
syntéza
V literatúre je opísaných niekoľko procesov syntézy adrenalínu [13]. Klasický proces syntézy pozostáva z troch krokov: katechol (1) sa zmieša s chloridom kyseliny chloroctovej (2) na 3,4-dihydroxy-ω-chlóracetofenón (3) acylovaný. Reakcia nepriamo zodpovedá Friedel-Craftsovej acylácii, výhodný spôsob však vedie cez esterový medziprodukt, a teda zahŕňa Friesov prešmyk. Amináciou chlóracetofenónu s metylamínom sa získa adrenalon (4); následná redukcia poskytuje racemický adrenalín (5). Rozdelenie racemátu je možné pomocouR.,3R.) -Kyselina vínna možná.
Alternatívne môže 3,4-dimetoxybenzaldehyd reagovať aj s kyselinou kyanovodíkovou za vzniku kyanohydrínu, ktorého oxidáciou sa potom získa nitriloketón. Katalytickou redukciou sa vytvorí jemný aminoketón -Metylácia potom poskytuje sekundárny amín. Adrenalín sa potom získa hydrolýzou fenyléterových funkcií, redukciou a rozlíšením.
stabilita
Ako všetky katecholamíny, aj adrenalín je citlivý na oxidáciu. Jedným z produktov oxidácie adrenalínu je adrenochróm. Na oxidáciu sa môže použiť oxid strieborný (Ag2O). Oxidácia adrenalínu môže byť tiež katalyzovaná vo vodnom roztoku stopami iónov železa a jodidu. Antioxidanty ako napr B. Kyselina askorbová a disiričitan sodný môžu spomaliť tvorbu adrenobromu. Rýchlosť oxidácie tiež závisí od pH roztoku. Za optimálnu stabilitu sa považuje mierne kyslá hodnota pH.
Adrenalín ako droga
oblasti použitia
V medicíne sa adrenalín primárne používa ako urgentný liek na kardiopulmonálnu resuscitáciu pri zástave srdca a anafylaktickom šoku. Je dostupný v rôznych dávkových formách a vyžaduje si lekársky predpis.
Urgentná medicína
Na použitie v urgentnej medicíne sa adrenalín podáva intravenózne, alternatívne tiež intraoseálne alebo veľmi zriedka intrakardiálne. V súčasných odporúčaniach Európskej rady pre resuscitáciu sa podávanie adrenalínu počas resuscitácie odporúča ako štandard, hoci neexistuje žiadna placebom kontrolovaná štúdia u ľudí, ktorá by preukázala prínos prežitia z užívania adrenalínu. [14]
Ďalšou hlavnou oblasťou použitia adrenalínu v medicíne je obehový šok, napríklad pri anafylaktických reakciách alebo sepse. Anafylaktické reakcie a šok sa liečia tiež intravenóznym podaním adrenalínu. Ak počas akútneho šoku nemožno vytvoriť žilový prístup, môže sa adrenalín podať aj intramuskulárne. Pre pacientov so závažnými alergickými reakciami v minulosti (napr. Hroziace udusenie v dôsledku opuchu glotického edému) sú k dispozícii naplnené adrenalínové injekčné striekačky, ktoré môže príslušná osoba podať po expozícii alergénu s nástupom príznakov.
Pri použití pri kardiopulmonálnej resuscitácii a šoku sú v popredí centralizujúce účinky adrenalínu. Aktivácia α1-adrenoreceptorov sťahuje malé krvné cievy v koži a obličkách, zatiaľ čo veľké centrálne cievy sa rozširujú. Týmto spôsobom sa hovorí, že adrenalín zvyšuje koronárny a cerebrálny perfúzny tlak.
Ochorenia dýchacích ciest
Na použitie ako doplnková liečba pri akút Subglotická laryngitída ("Pseudo-Krupp") je adrenalín dostupný ako roztok na inhaláciu (InfectoKrupp Inhal ®). Do roku 2002 boli v Nemecku schválené aj inhalačné prípravky obsahujúce adrenalín na akútnu liečbu bronchiálnej astmy. Keď však vstúpil do platnosti zákaz CFC, tieto sa stiahli z trhu. Inhalačné použitie iných adrenalínových prípravkov na akútnu liečbu astmatických ťažkostí je preto mimo zákonného schválenia liekov a zodpovedá nepovolenému použitiu.
Použitie adrenalínu pri ochoreniach dýchacích ciest je založené na jeho bronchiálnom relaxačnom účinku, ktorý je sprostredkovaný aktiváciou β2 adrenoreceptorov. Musia sa však akceptovať systémové vedľajšie účinky po absorpcii.
Lokálna vazokonstrikcia
Adrenalín sa môže tiež použiť na miestne zúženie krvných ciev v prípade krvácania. Táto látka sa tiež používa ako vazokonstrikčná prísada do lokálnych anestetík, aby sa zabránilo ich odstráneniu a tým sa zvýšila ich účinnosť.
Vazokonstrikčný účinok sa používa aj na uzavretie strihov v boxe. Tento vazokonstrikčný účinok je založený na aktivácii α1-adrenoreceptorov malých krvných ciev v koži a svalovom tkanive a ich následnom zúžení.
Protijed
Adrenalín je liek druhej voľby na otravu beta blokátormi a môže sa použiť, ak nie je k dispozícii žiadny konkrétny beta agonista. [15] Pre túto urgentnú aplikáciu však tiež neexistuje schválenie lieku; aplikácia zodpovedá použitiu mimo označenia.
Vedľajšie účinky
Vedľajšie účinky adrenalínu vo veľkej miere zodpovedajú jeho hlavným účinkom a sú dôsledkom jeho dôležitosti ako stresového hormónu. Adrenalín vedie k kontrakcii malých krvných ciev, najmä pokožky a obličiek, v kombinácii so zvýšením krvného tlaku a najmä pri lokálnom použití občasnou nekrózou. Pri systémovom použití sa vyskytujú srdcové vedľajšie účinky ako napr B. srdcové zlyhanie, záchvaty anginy pectoris, infarkt myokardu, tachykardické arytmie, až po ventrikulárnu fibriláciu a zástavu srdca v popredí. Jeho použitie je preto čiastočne kontroverzné. Systémové užívanie adrenalínu môže tiež viesť k zvýšeniu hladiny cukru v krvi (hyperglykémia), zníženiu hladiny draslíka (hypokaliémia), metabolickej acidóze a zníženiu koncentrácie horčíka (hypomagneziémia). Ďalej možno pozorovať mydriázu, ťažkosti s močením, slinenie, potenie so súčasným pocitom chladu na končatinách, nevoľnosť, zvracanie, závraty a bolesti hlavy. Psychologické vedľajšie účinky užívania adrenalínu môžu zahŕňať nepokoj, nervozitu, strach, halucinácie, kŕče a dokonca aj psychózy.
Interakcie
Niektoré inhalačné anestetiká, ktoré senzibilizujú srdce na katecholamíny, vedú k zvýšenému účinku adrenalínu na srdce, a tým k zvýšenému riziku srdcového zlyhania, záchvatov angíny pectoris, srdcových záchvatov a tachykardiálnych arytmií.
Účinky a vedľajšie účinky adrenalínu sa môžu tiež zvýšiť inhibíciou vyčerpania adrenalínu alebo zvýšením uvoľňovania (nor-) adrenalínu. Toto je možné pozorovať najmä pri súčasnom užívaní inhibítorov MAO, levodopy, L-tyroxínu, teofylínu, tricyklických antidepresív a rezerpínu.
Adrenalín zase inhibuje účinky alfa blokátorov na znižovanie krvného tlaku a účinky beta blokátorov na srdce. Pretože adrenalín zvyšuje hladinu cukru v krvi, znižuje sa účinnosť perorálnych antidiabetík.
dávkovanie
Adrenalín sa podáva ako roztok intravenózne. Koncentrácia v ampulke je zvyčajne 1 mg/ml (tiež známa ako roztok adrenalínu 1: 1 000 alebo roztok adrenalínu 0,1%). Pred použitím sa zvyčajne zriedi 1:10 0,9% roztokom chloridu sodného (potom sa označuje ako roztok adrenalínu 1: 10 000 alebo roztok adrenalínu 0,01%). Dávka resuscitácie je 1 mg každé 3 - 5 minút. [16] Pre endobronchálne použitie (zastarané) je zriedenie zvyčajne 3:10 0,9% roztokom chloridu sodného.