Anticholinergická expozícia Uznajte, analyzujte a minimalizujte PZ - Pharmazeutische Zeitung
| Esther Kiesel |
| Yvonne Pudritz |
| 10.02.2019 8:00 hod. |
Pri hodnotení anticholinergnej záťaže je potrebné zvážiť všetky lieky, ktoré pacient užíva./Foto: Adobe Stock/PhotoSG
Počas konzultácie sa staršia zákazníčka, pani Meierová, sťažuje na bolesť v ústach a na to, že ju napriek rôznym domácim opravným prostriedkom a odporúčaniam svojich lekárov nedokáže dostať pod kontrolu. Pýta sa, či má lekáreň stále nápad na zlepšenie jej príznakov.
Ďalším pacientom je 23-ročná pani Krugová, ktorá prichádza do lekárne s problémami so zrakom. Počas rozhovoru je zrejmé, že jej zreničky sú nezvyčajne veľké. Pani Krug hovorí, že sa včera vrátila z plavby.
Na druhej strane, pán Schulze je 88-ročný, známy stály zákazník. Jeho manželka v lekárni uvádza, že je v posledných týždňoch čoraz viac zmätený a dezorientovaný. Nevie, či s ním môže zostať sama doma, a je zúfalá, pretože s manželom to zrazu išlo dole (prípadové štúdie podľa odkazu 1-3).
V nasledujúcom texte sú tieto príklady pacientov podrobnejšie preskúmané a je vysvetlené pozadie anticholinergných liekov.
Farmakológia anticholinergík
Liečivé látky s anticholínergickou účinnou látkou sú farmakologicky účinné pri Parkinsonovej chorobe, kŕčových poruchách, depresiách a iných ochoreniach. Okrem toho existuje veľa ďalších liečiv, ktoré sú účinné na úrovni neurotransmiterov bez primárne anticholinergnej účinnej látky a môžu tak spôsobovať anticholinergické vedľajšie účinky. Celkovo má viac ako 600 liekov anticholinergické účinky (4).
Acetylcholín ako látka centrálneho a periférneho posla tela má množstvo fyziologických účinkov v tele, ktoré môžu byť v závislosti od choroby a liečiva žiaduce, ale aj nežiaduce. Acetylcholín sa ukladá vo vezikulách v nervových zakončeniach. Po aktivácii príslušného neurónu sa acetylcholín uvoľní a potom sa viaže na muskarínové (podtypy M1 až M5) aj na nikotínové receptory (5, 6). Existuje rýchla degradácia špecifickou acetylcholínesterázou a nešpecifickou pseudocholínesterázou.
Neustále suché oči a problémy so zrakom? Možno sú to lieky./Foto: Shutterstock/fizkes
Nikotínové receptory sú iónové kanály riadené ligandom. Vyskytujú sa hlavne v neurónoch centrálneho nervového systému (CNS) a gangliách, ako aj na neuromuskulárnej endplate (5, 6).
Muskarínové receptory sú na druhej strane receptory spojené s G proteínom, ktoré sú rozdelené do piatich podtypov. M1 receptory sa nachádzajú hlavne v neurónových štruktúrach (CNS, gangliách) a regulujú neurotransmisiu, M2 receptory najmä na srdci (znižujú srdcovú frekvenciu) a M3 receptory na hladkých svaloch (kontrakcia) a na exokrinných žľazách (sekrécia). Receptory M4 sa nachádzajú hlavne v prednom mozgu, hipokampe a striate. Ste zapojený do procesu bolesti; ich ďalšia fyziologická funkcia zatiaľ nie je jasne objasnená. Receptory M5 sa tiež nachádzajú hlavne v CNS. Predpokladá sa, že sú dôležité pre vazodilatáciu mozgových arteriol a uvoľňovanie dopamínu v striate (5, 6).
Väčšina anticholinergných liekov sa neselektívne viaže na všetky receptory. Iba relatívne vyvinuté urologické lieky, ako sú darifenacín a solifenacín, sú (relatívne) selektívnymi antagonistami M3 acetylcholínových receptorov (6). V tabuľke 1 sú uvedené najdôležitejšie účinky anticholinergných látok na rôzne orgánové systémy.
| svetlo | stredná | ťažký | |
| Oblasť úst a hrdla | Suché ústa | znepokojujúce sucho v ústach, problémy s rozprávaním, znížená chuť do jedla | Ťažkosti s žuvaním, prehĺtaním, rozprávaním, poškodením slizníc, ochorením zubov a ďasien, podvýživou |
| oko | mierne poruchy videnia v dôsledku dilatácie zreničiek, citlivosť na svetlo, suché oko | Poruchy akomodácie, výrazné poruchy zraku | zvýšené riziko pádu, záchvat glaukómu, najmä pri existujúcom glaukóme s úzkym uhlom |
| Gastrointestinálny trakt | znížená peristaltika a sekrécia v gastrointestinálnom trakte, vyprázdňovanie žalúdka sa spomalilo, zápcha | silná zápcha, ileus, zmenené vstrebávanie liekov | |
| Močové cesty | Porucha močenia | Retencia moču, infekcia močových ciest (v dôsledku toho) | |
| Srdce | zvýšená srdcová frekvencia | Poruchy vedenia, tachyarytmie, zlyhanie srdca, záchvat angíny pectoris | |
| koža | znížené potenie | Suchosť pokožky | narušená termoregulácia až po hypertermiu |
| CNS | Ospalosť, slabosť, mierna amnézia, ťažkosti so sústredením | Vzrušenie, nepokoj, zmätenosť, porucha pamäti | ťažký nepokoj, dezorientácia, nepokoj, halucinácie, delírium, zášklby svalov, hyperreflexia, záchvaty, ťažké kognitívne poruchy, centrálny anticholinergný syndróm |
Aj keď anticholinergné účinky pôsobia na všetkých pacientov, sú nimi obzvlášť postihnutí starší ľudia, pretože sú na anticholinergické vedľajšie účinky citlivejší ako mladší ľudia (8, 9). Okrem zníženia cholinergného prenosu závislého od veku sa zodpovedajúce lieky vylučujú aj pomalšie so zníženou metabolickou kapacitou a pomalšou elimináciou (8, 9). Okrem toho sa hematoencefalická bariéra stáva s vekom priepustnejšia, takže môže dôjsť k vyššej koncentrácii liečiva v centrálnom nervovom systéme (10).
Pády sú jednou z najvýznamnejších udalostí pre starších ľudí./Foto: Adobe Stock/toa555
Riziko pádov môžu zvýšiť najmä centrálne vedľajšie účinky, ako sú poruchy zraku, zmätenosť a tremor (8). Medzi ďalšie závažné vedľajšie účinky patria tachyarytmie, halucinácie, kognitívne poruchy a delírium (8). Ďalšie vedľajšie účinky, ako je sucho v ústach, zápcha a retencia moču, zvyčajne nie sú klinicky závažné, ale môžu významne ovplyvniť kvalitu života konkrétneho pacienta (8). Rôzne štúdie naznačujú zvýšené riziko pádov, kognitívneho zhoršenia a delíria so zvýšenou anticholinergickou záťažou u starších pacientov (11 - 15).
Zistenie anticholinergnej záťaže
Anticholinergická expozícia je súčtom anticholinergnej aktivity všetkých liekov u pacienta. Zvyčajne sa berie do úvahy počet liekov, ale aj sila anticholinergnej aktivity jednotlivých aktívnych zložiek.
Anticholinergnú záťaž pacienta je možné merať rôznymi spôsobmi. Najbežnejším variantom je rozdelenie liekov do kategórií bez, ľahkej, strednej a silnej anticholinergnej záťaže, ktoré sú hodnotené 0 až 3 bodmi (tabuľka 2). Ak sa teraz počíta anticholínergická záťaž pacienta, skóre jednotlivých liekov sa pripočíta k získaniu celkového skóre pacienta.
Väčšina štúdií sa riadi návrhom Boustaniho a spolupracovníkov hľadať alternatívy s nižšou anticholinergickou záťažou od skóre 3 alebo vyššie (13). Ak prechod na iné lieky nie je možný, odporúča sa zvážiť zníženie dávky a sledovať pacienta na výskyt anticholinergných vedľajších účinkov.
| Aklidínium (inh), alprazolam, ampicilín, aripiprazol, azenapín, atenolol, azatioprín, baklofén, benazepril, betaxolol, bisacodyl, brómkriptín, bupropión, kaptopril, klekoxib, cetirizín, klecoxid, chlórpramín, klokospin, Desloratadín, dexametazón, dextrometorfán, diazepam, digitoxín, digoxín, diltiazem, dimetindén, dipyridamol, domperidón, doxylamín, entakapon, escitalopram, etorikoxib, famotidín, fentanyl, flamotidín, fentamepamín, fluónamín (inh), guaifenesín, hydralazín, hydrokortizón, ipratropium (inh), izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, ketorolak, lanzoprazol, levocetirizín, levodopa, lítium, loratadín, lorazepam, metformolamidín, metokarbamol, metopropramát Naratriptan, nifedipín, oxazepam, oxykodón, paliperidón, pankurónium, perfenazín, fenobarbital, Piperacilín, pramipexol, prednizolón, prednizón, prometazín, pseudoefedrín, chinidín, risperidón, rotigotín (náplasť), selegilín, sertralín, sumatriptán, temazepam, tiotropium (inh), trandolamycín, trazodón, triazlaf, valterinolón Warfarín, ziprasidón, zolmitriptán | Amantadín, karbamazepín, cimetidín, haloperidol, loperamid, loxapín, maprotilín, metadón, olanzapín, opipramol, oxkarbazepín, paroxetín, petidín, pimozid, kvetiapín, ranitidín, teofylín, tramadol | Amitriptylín, atropín, chlórfeniramín, clemastin, klomipramín, klozapín, cyproheptadinu, darifenacín, dimenhydrinát, difenhydramín, doxepin, fesoterodín, flavoxát, hydroxyzín, imipramín, levomepromazín, tcyclifenine, propybenine, oxybutyramine, solybutynine, oxybutyramine, prodriptylamine, pre-triptidine, throcytylamine, throcytylamine, pre-triptylamine, pre-phenadrin, oxybopolizidine, proheptadine, prodriptylin, cyproheptadinu, prodriptine Tolterodín, trihexyfenidyl, trimipramín, Trospium |
Rozdelenie do kategórií zanedbáva dôležité faktory, ako napríklad užitú dávku a frekvenciu príjmu. Jednou z metód, ktorá zohľadňuje odobratú dávku, je index zaťaženia liekom (DBI) (16). Na výpočet DBI sa vyžaduje okrem užívaného lieku vrátane dávky (D) aj povolená denná minimálna dávka (δ). DBI anticholinergického liečiva sa vypočíta podľa tohto vzorca:
To vedie k hodnote 0,5 až 1 v povolenom rozmedzí dávkovania pre každé anticholinergické liečivo alebo 0 až 0,5, ak sa nedosiahne povolená minimálna dávka. Na výpočet celkového DBI sa sčítajú hodnoty jednotlivých liekov. Bohužiaľ v súčasnosti neexistuje (zverejnená) limitná hodnota, nad ktorou by sa mala liečba skontrolovať a prípadne zmeniť. Aplikácia DBI si vyžaduje viac informácií a väčšie výpočtové úsilie v porovnaní s rozdelením do kategórií.
Späť k príkladom pacientov
Vráťme sa teraz k pacientom v lekárni spomenutým na začiatku.
Prípad 1: bolesť v ústach
Lekárnik sa pýta pani Maierovej na jej súčasné lieky a zistí, že okrem iného užíva oxybutynín a difenhydramín (tabuľka 3). Difenhydramín predpísal dermatológ, ktorého konzultovala predchádzajúci týždeň kvôli bolestivým ústam. Odkedy užíva aj toto, príznaky sa zhoršovali. Pohľad do úst zákazníka ukazuje, že jazyk vyzerá veľmi sucho. Pani Meyerová potvrdzuje, že okrem bolesti má veľmi sucho v ústach a pije až tri litre vody denne.
Lekárnik pacientovi vysvetľuje, že anticholinergické vedľajšie účinky oxybutynínu a difenhydramínu môžu byť príčinou sucha a bolesti v ústach. Po konzultácii s rodinným lekárom pani Maier vysadí obe lieky a po niekoľkých týždňoch oznámi, že jej príznaky úplne ustúpili.
Sucho v ústach je najbežnejším periférnym vedľajším účinkom anticholinergných liekov a môže mať významný vplyv na kvalitu života vrátane problémov s rečou, ťažkostí s jedlom a zubných protéz (18).
Pretože sa oxybutynín používal z dôvodu urgentnej inkontinencie, je teraz potrebné, aby pani Maier a jej lekár vykonali analýzu rizík a prínosov, ako postupovať. Aj keď sú všetky spazmolytické urologické látky klasifikované ako látky so silným anticholinergickým účinkom (tabuľka 2), môžu mať špecifickejšie účinné látky ako solifenacín a darifenacín a kvartérne amónne zlúčeniny ako trospiumchlorid menej vedľajších účinkov.
Na začiatku liečby by sa mal celkovo dôsledne sledovať účinok všetkých urologických liekov; Napríklad záznam z toalety ukazuje, ako často má pacient nutkanie na močenie a chodí na toaletu (19). Pokračovanie v liečbe má zmysel, iba ak sa príznaky zlepšia. Nefarmakologickou alternatívou je toaletný tréning a/alebo použitie inkontinenčných vložiek (6).
Je potrebné starostlivo zvážiť a starostlivo implementovať zmenu na liek bohatý na vedľajšie účinky./Foto: Adobe Stock/Ocskay Mark
Prípad 2: poruchy videnia
Okrem perorálnej antikoncepcie pani Krugová dlhodobo neužíva žiadne lieky. Za posledných pár dní neprijala nič podľa potreby. Po presnejšej otázke o iných formách liekov, ako sú očné kvapky, masti alebo náplaste, sa lekárnik dozvie, že dostala skopolamínovú náplasť proti nevoľnosti z cesty na lodi. Deň predtým vymenila omietku za posledný deň na mori a potom ju zabudla. Okrem toho nemôže vylúčiť možnosť, že by si aj po nalepení náplasti mohla prstami dostať do očí. Lekárnik odporúča Frau Krug, aby si v lekárni stiahla sadru. Na druhý deň uviedla, že zrakové problémy sa úplne zmenšili.
Predpokladá sa, že náhodný prenos skopolamínu do oka spôsobil lokálny anticholinergný účinok na oko. Anticholinergické lieky užívané systémovo môžu tiež spôsobiť vedľajšie účinky v oku. Tu treba spomenúť predovšetkým rozšírené zrenice, suché oči, rozmazané videnie a zvýšený vnútroočný tlak (8).
U pacientov s glaukómom s úzkym uhlom môže dilatácia zrenice spôsobená anticholinergikami dokonca viesť k akútnemu záchvatu glaukómu. Neliečené glaukómy s úzkym uhlom sú preto kontraindikáciou pre použitie anticholinergík (20). Zatiaľ čo bežnejšia forma glaukómu s otvoreným uhlom by nemala byť problémom, najmä u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom alebo s predchádzajúcim záchvatom glaukómu, pred použitím anticholinergík je nevyhnutná konzultácia s oftalmológom (20).
Prípad 3: rastúci zmätok
Pani Schulze hovorí, že s manželom, ktorý trpí Alzheimerovou chorobou, išli pred dvoma týždňami k psychiatrovi. Diagnostikoval depresiu a predpísal rôzne lieky (tab. 3). Teraz musela ráno zavolať záchranku, pretože jej manžel bol v noci zmätenejší ako zvyčajne, mal halucinácie súčasne a bol aktívny v dome celú noc a nemohol spať. Záchranná služba odviezla jej manžela do nemocnice; tam bol prijatý na intenzívnu starostlivosť kvôli delíriu.