ANTITROMOBOTICKÁ LIEČBA POČAS TEHOTENSTVA

Stránka Education in Ischemic Heart Disease obsahuje týždennú minirecenziu o konkrétnych praktických problémoch alebo menej známej patológii a krátky redakčný komentár. Autormi článkov sú najčastejšie členovia GL pre ischemickú chorobu srdca, v prípade potreby sme sa však obrátili na ďalších odborníkov, kardiológov alebo iné špecializácie. Tieto krátke články môžete po prihlásení trvale vyhľadať na stránke GL Ischemic Heart Disease v sekcii Library.

O pár týždňov má článok diskusiu o téme dnešnej kardiológie, v ktorej zatiaľ neexistuje jednotný postoj. V týchto prípadoch je minimrevízia založená na dôležitom článku v literatúre a komentár je urobený odborníkom GL na ischemickú chorobu srdca. Pretože článok aj redakčný komentár vyjadrujú osobné názory, sú otvorené aj pre vaše komentáre (komentáre môžete posielať na adresu minereview na adresu [email protected]). Tieto články sú umiestnené samostatne pod hlavičkou Knižnica, pod hlavičkou Aktuálne problémy s ischemickou chorobou srdca, prístupné po prihlásení.

ANTITROMOBOTICKÁ LIEČBA POČAS TEHOTENSTVA

Autor:
Dr. Nicoleta Onofrei
Dr. Adrian Mereuţă
IUBCV „CC Iliescu” Bukurešť

Aj keď to má vzdialenejšiu súvislosť s ischemickou chorobou srdca, pretože je málo žien v plodnom veku s touto patológiou, považujeme za užitočné pripomenúť si problémy s antikoagulačnou liečbou v tehotenstve.

Gravidita je protrombotický stav vyvolaný hyperkoagulabilitou a venóznou stagnáciou, ktorý spôsobuje 5-násobné zvýšenie rizika venóznej tromboembólie. Cieľom antikoagulačnej liečby počas tehotenstva je nájsť bezpečnú rovnováhu medzi rizikom tromboembólie/krvácania u matky a rizikom expozície antikoagulanciám u plodu. Budeme analyzovať antikoagulačné liečebné stratégie najmä u žien s mechanickými srdcovými chlopňami.

S postupujúcim tehotenstvom sa zvyšuje riziko hyperkoagulability v dôsledku zvýšenej hladiny faktorov VII, VIII a X, von Willebrandovho faktora, fibrinogénu a zníženej hladiny proteínu S. Najvyššie riziko je v období bezprostredne po pôrode a klesá. postupne za 8 až 12 týždňov po pôrode. Výsledkom je, že riziko venózneho tromboembolizmu je maximálne peripartum. U žien s mechanickými srdcovými chlopňami sa však môže vyskytnúť chlopňová trombóza hlavne počas prvého trimestra v dôsledku subterapeutickej antikoagulácie počas prechodu z perorálnych antikoagulancií antivitamínu K (AVK) na heparíny, neustále sa meniacej farmakokinetiky antikoagulačnej látky (najmä nízkomolekulárne heparíny - HGMM) počas tehotenstva alebo vysadenia AVK zo strachu z teratogénnych účinkov. Pacienti s mitrálnymi alebo trikuspidálnymi mechanickými chlopňami sú najviac ohrození tromboembolickými komplikáciami v tehotenstve bez ohľadu na použité antikoagulancium. Najobávanejšou komplikáciou je trombóza mechanických chlopní s 20% rizikom úmrtia. 1

Narodenie má najvyššie riziko krvácania. Je potrebné prerušiť liečbu dlhodobo pôsobiacimi antikoagulanciami, na lokálnu anestéziu alebo na pôrod cisárskym rezom. Aby sa znížilo riziko krvácania, Americká spoločnosť pre miestnu anestéziu odporúča, aby sa pred použitím spinálnej anestézie alebo epidurálnej anestézie vysadili perorálne antikoagulanciá, aby sa vysadili INR ≤ 1,5 a HGMM najmenej na 12-24 hodín. na hodiny. 2 Riziko krvácania z plodu počas pôrodu sa zvyšuje liečením AVK, keď prechádza placentou. Aby sa zabránilo tomuto riziku, odporúča sa cisársky rez, ak je tehotná žena úplne antikoagulačná s AVK. Vitamín K môže pôsobiť proti účinku AVK u matky, ale nie je jasné, či funguje dobre aj na plod; Okrem toho môže podporovať trombózu mechanickej protézy chlopne. 1

Antikoagulanciá môžu mať počas tehotenstva vedľajšie účinky.

AVK perorálne antikoagulanciá prechádzajú placentou a okrem zníženia syntézy koagulačných faktorov spôsobujú aj pokles niektorých proteínov podieľajúcich sa na organogenéze. Porucha osteokalcínu a ďalších kostných proteínov vysvetľuje embryopatiu vyvolanú mozgovou príhodou: hypopláziu nosa a dyspláziu kostného epifýzy. Tieto poruchy sa vyskytujú pri expozícii AVK v 6. - 12. týždni a hlavne pri dávkach warfarínu> 5 mg/deň. V trimestroch 2 a 3 môže AVK spôsobiť neurologické abnormality a vystaviť plod intrakraniálnemu krvácaniu pri narodení. 3

Heparín neprechádza placentou a nie je teratogénny, ale môže byť poddávkovaný kvôli fyziologickým zmenám počas tehotenstva. Farmakokinetika HGMM sa mení zvýšením ich renálnej eliminácie (najmä v trimestri 2) a zvýšením distribučného objemu. Z tohto dôvodu sa na rozdiel od ich súčasného použitia v prípade tehotenstva musia dávky upravovať podľa opakovane meranej aktivity antifaktora Xa. Nefrakcionovaný heparín (HNF) používaný subkutánne má neoptimálne výsledky, čo je spojené s vysokým rizikom trombózy. Namiesto toho je HNF indikovaný okolo narodenia, pretože má krátky polčas. 4

Nové perorálne antikoagulanciá sú kontraindikované u pacientov s mechanickými protézami chlopní po zlyhaní dabigatranu v štúdii RE-ALIGN. 5 Okrem toho je ich použitie v tehotenstve obmedzené, pretože všetky prechádzajú placentou. 6

Ak vezmeme do úvahy všetky tieto problémy, v súčasnosti sa pre tehotné ženy, ktoré používajú protézy s mechanickými chlopňami, používajú 3 možnosti liečby:

Trvalá liečba perorálnymi antikoagulanciami (AVK) zmenená heparínom približne 2 týždne pred predpokladaným dátumom narodenia.
Postupná liečba heparínom v prvom trimestri a perorálnymi antikoagulanciami v trimestroch 2 a 3, ako aj prechod na heparín 2 týždne pred narodením.
Trvalá liečba nefrakcionovaným heparínom alebo častejšie nízkomolekulárnym heparínom v terapeutickej dávke.

Aký je rozdiel medzi týmito typmi liečby?

Zlepšujúca odpoveď dáva nedávna metaanalýza publikovaná D’Souzou:

- úmrtnosť matiek bola 0,9% pri AVK, 2% pri postupnej liečbe a 2,9% pri HGMM a tromboembolické komplikácie sa vyskytli v 2,7%, 3,8% a 8,7% prípadov (11), 2% s nefrakcionovaným heparínom).

- živé deti sa narodili v 64,5% gravidít s AVK, 79,9% v prípade postupnej liečby a 92% v prípade HGMM a nežiaduce účinky spojené s antikoagulačnou liečbou (embryá/fetopatie) sa vyskytli u 2%, 1,4 % a 0%. 7

Záverom možno povedať, že perorálna antikoagulačná liečba je najbezpečnejšia pre matku, avšak s menej ako 2/3 živými pôrodmi, zatiaľ čo liečba HGMM je najbezpečnejšia pre dieťa, avšak za cenu komplikácií pre matku. Následná liečba je nedokonalým kompromisom, pretože neodstraňuje riziko pre plod. 1.7

Čo hovoria sprievodcovia?

Európske aj americké pokyny navrhujú rovnakú stratégiu: perorálne antikoagulanciá AVK počas tehotenstva (indikačná trieda IIa) s možnosťou prechodu na heparínovú sekvenčnú liečbu (HGMM alebo HNF) v prvom trimestri, po ktorej nasleduje AVK v 2. trimestri a 3, ak je denná potreba warfarínu> 5 mg/deň (trieda IIb). 6.8 Pokyny USA okrem toho v 2. a 3. trimestri naznačujú kombináciu aspirínu, ale nie klopidogrelu, v prípade biologických chlopní. 6 Aj keď to pokyny neodporúčajú, antikoagulačný režim obsahujúci iba heparín sa v praxi stále používa ako alternatíva k AVK, ale iba pri opakovanom meraní aktivity antifaktora Xa. 9

Okrem mechanických protéz chlopní sú ďalšími stavmi, ktoré si počas tehotenstva vyžadujú antikoagulačnú liečbu, trombofília, tromboflebitída, fibrilácia predsiení. V týchto prípadoch je v prvom rade potrebné zvážiť potrebu tejto liečby. 1.10 Ak je to potrebné, najúčinnejšia je liečba heparínom, najmä HGMM. V prípade trombocytopénie vyvolanej heparínom sa fondaparinux podáva v dávke 5 - 10 mg/deň, v závislosti od hmotnosti. 4.12 Používanie nových perorálnych antikoagulancií sa v súčasnosti neodporúča, pretože prechádzajú placentou a nie je jasné, či majú nepriaznivé účinky na produkt počatia.

Nižšiu účinnosť HGMM v porovnaní s AVK u pacientov s mechanickými náhradami možno vysvetliť odlišným mechanizmom koagulácie v prítomnosti cudzieho telesa: väčšie zapojenie faktorov IX a VII, faktorov, ktoré sú inhibované iba AVK a nie HGMM.

Záverom možno povedať, že ženy vyžadujúce antikoagulačnú liečbu potrebujú osobitnú pozornosť počas celého tehotenstva, ako aj v období po pôrode. Pri výbere antikoagulačnej liečby, stupňa monitorovania a terapeutického cieľa je potrebné vziať do úvahy riziká a prínosy pre matku a plod. Vývoj nových účinných antikoagulancií, ktoré neohrozujú plod a neovplyvňujú ich fyziologické poruchy tehotenstva, bude mať mimoriadny vplyv na výsledky gravidity u žien, ktoré vyžadujú tento typ liečby.

Bibliografia:

1. Alshawabkek L, Economy KE, Valente AM. Antikoagulácia počas tehotenstva. Rozvíjanie stratégií so zameraním na mechanické ventily. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1804–13.

2. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC a kol. Regionálna anestézia u pacienta liečeného antitrombotickou alebo trombolytickou liečbou: Americká spoločnosť pre regionálnu anestéziu a medicínu bolesti, založené na dôkazoch (3. vydanie). Reg Anesth Pain Med 2010; 35: 64–101.

3. Verhamme P, Herregods MC, Van de Werf F. Eur Heart J 2017; 0: 1–3.

4. Mereuta A, Stavaru R. Antithrombotic Agents, 69-84, v Ginghina C (editor). Kompendium terapie kardiovaskulárnych chorôb, Ed. Medicală, Bukurešť, 2016. ISBN 978-973-39-0816-6.

5. Iung B, Vahanian A. Poučenie z procesu RE-ALIGN. Arch Cardiovasc Dis. 2014; 107 (5): 277-9.

6. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO a kol. Usmernenie AHA/ACC z roku 2014 pre liečbu pacientov s chlopňovým srdcovým ochorením: správa Pracovnej skupiny American College of Cardiology/American Heart Association o praktických pokynoch. J Am Coll Cardiol 2014; 63: e57–185.

7. D’Souza R, Ostro J, Shah PS a kol. Antikoagulácia pre tehotné ženy s mechanickými srdcovými chlopňami: systematický prehľad a metaanalýza. Eur Heart J 2017; 00: 1-8.

8. Regitz-Zaglosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C a kol. Pokyny ESC o liečbe kardiovaskulárnych chorôb počas tehotenstva. Eur Heart J 2011; 32: 3147–3197.

9. van Hagen IM, Roos-Hesselink JW, Ruys TP a kol., vyšetrovatelia ROPAC a tím EURObservational Research Programme (EORP). Tehotenstvo u žien s mechanickou srdcovou chlopňou: údaje z Európskej spoločnosti pre kardiologický register tehotenstva a srdcových chorôb (ROPAC). Náklad 2015; 132: 132–142.

10. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S a kol. VTE, trombofília, antitrombotická liečba a tehotenstvo. Antitrombotická liečba a prevencia trombózy, 9. vydanie: Pokyny klinickej praxe založené na dôkazoch American College of Chest Physicians. Hrudník 2012; 141: e691S-e736S.

11. Roeters van Lennep JE, Meijer E, Klumper FJ a kol. Profylaxia nízkymi dávkami nízkomolekulárneho heparínu počas tehotenstva a po pôrode: je účinná? J Thromb Haemost 2011; 9 (3): 473-80.

12. Knol HM, Schultinge L, Erwich JJ, Meijer K. Fondaparinux ako alternatívna antikoagulačná liečba počas tehotenstva. J Thromb Haemost 2010; 8 (8): 1876-9.

Antikoagulácia v tehotenstve medzi rizikom a prínosom

Antikoagulačná liečba v gravidite má niekoľko indikácií: fibrilácia predsiení (s trombózou ľavej predsiene a venóznym tromboembolizmom v anamnéze), mitrálna stenóza (stredná alebo blízka a so spontánnym echokardiografickým kontrastom v ľavej predsieni, hypertrofia predsiení alebo srdcová nedostatočnosť), vrodené srdcové choroby, pľúcna arteriálna hypertenzia, valvulopatie s mechanickou protézou alebo bez nej. Mechanické protézy sú pre klinika výzvou kvôli možným vedľajším účinkom antikoagulancií na matku i plod.

Aj keď sa uvádza, že perorálne antikoagulanciá majú teratogénne riziko, riziko sa zníži, ak je dávka warfarínu nižšia ako 5 mg/deň alebo dávka acenokumarolu pod 2 mg/deň. Riziko embryopatie kumarínovými derivátmi je možné vylúčiť ich substitúciou nefrakcionovanými heparínmi alebo nízkomolekulárnymi heparínmi v 6. - 12. týždni tehotenstva. Používanie perorálnych antikoagulancií dojčiacimi ženami je bezpečné, pretože sa nevylučujú do aktívneho mlieka. Súčasné pokyny odporúčajú popôrodnú antikoaguláciu antagonistami vitamínu K. Neexistujú komplexné štúdie s novými perorálnymi antikoagulanciami inými ako vitamín K v tehotenstve.

Heparín, nefrakcionovaný aj frakcionovaný, sa môže použiť na liečbu venózneho tromboembolizmu v tehotenstve. Nízkomolekulárne heparíny sú na druhej strane ideálnym antikoagulantom v tehotenstve kvôli predvídateľnejšej antikoagulačnej reakcii pri výpočte dávky na základe hmotnosti a nižšiemu výskytu heparínom indukovanej osteoporózy a trombocytopénie, čo zaisťuje lepší bezpečnostný profil pre obe tehotná aj pre plod. Podľa súčasných pokynov sa fondaparín a priame inhibítory trombínu neodporúčajú (príručka ACCP 2016).

Pri narodení, ktoré predstavuje najvyššie riziko krvácania, ako je uvedené v článku, sa odporúča, aby ženy, ktoré dostávali antikoagulačnú liečbu počas tehotenstva, mali prospech z voliteľnej indukcie pôrodu, aby sa minimalizovalo riziko potratu a skrátiť trvanie novej tromboembolickej príhody, keď sa vysadí antikoagulačná liečba (heparín sa má vysadiť 24 hodín pred narodením). Ak pôrod prebehol bez komplikácií, je možné heparín zaviesť v profylaktických dávkach v ten istý večer alebo ráno nasledujúci deň po narodení a pokračovať v ňom 4-6 týždňov po narodení.

U gravidných žien s chlopňovou protézou je najlepšou možnosťou antikoagulačnej liečby podávanie warfarínu v nízkych dávkach, najmä u pacientov s chlopňovou protézou s vysokým rizikom tromboembolizmu. U tehotných žien s chlopňovou protézou, ktoré si vyžadujú vysoké udržiavacie dávky warfarínu, sa odporúča podávať heparín v prvom trimestri tehotenstva, potom pokračovať s warfarínom počas celého tehotenstva. Nízkomolekulárne heparíny sa môžu podávať v tehotenstve ženám, ktoré odmietnu liečbu antagonistami vitamínu K, po dobrej porade o vyváženosti rizika a prínosu každej terapeutickej skupiny.

Lekár musí na záver individualizovať antikoagulačnú liečbu v tehotenstve a vyvážiť pomer nákladov a prínosov každého lieku. Často je potrebný multidisciplinárny tím (kardiológ, pôrodník, anestéziológ, hematológ s odbornými znalosťami v antikoagulačnej liečbe) a špecifické antikoagulačné liečebne.

Florin Mitu - Iași rehabilitačná klinická nemocnica