Baclofen - biológia

189–191 ° C alebo 206–208 ° C (polymorfizmus) [1]

145 mg kg -1 (potkan p.o.) [2]

Baklofén je liek zo skupiny svalových relaxancií. Používa sa na liečbu spasticity pri poraneniach miechy a skleróze multiplex. Chemicky ide o chirálny derivát kyseliny y-aminomaslovej, ktorý pôsobí ako špecifický agonista na GABAB receptore cicavcov. Látka nepôsobí na GABA receptor v ovocnej muške. [3] [4] Racemát baklofénu sa používa farmaceuticky.

Chemicko-fyzikálne vlastnosti

Baclofen je biely kryštalický prášok bez zápachu, ťažko rozpustný vo vode, veľmi ťažko rozpustný v metanole a nerozpustný v chloroforme.

prezentácia

Existujú dva rôzne spôsoby syntézy baklofénu. Kondenzáciou 4-chlórbenzaldehydu s dvoma molekulami esteru acetoctovej, po ktorej nasleduje zmydelnenie a dekarboxylácia, sa získa substituovaná kyselina glutarová. Dehydratácia potom vedie k cyklickému anhydridu, ktorý potom reaguje s amoniakom za vzniku glutarimidu. Reakciou s alkalickým roztokom brómu sa získa baklofén v Hofmannovom preskupení. [5] [6]

antispastický účinok

Druhá syntetická cesta vychádza z etyl-4-chlórcinamátu. Ten reaguje s nitrometánom v nitro-Michaelovej adícii v prítomnosti bázy za vzniku esteru kyseliny p- (4-chlórfenyl) -y-nitrobutánovej. Redukcia vodíkom v prítomnosti Raneyovho niklu poskytne kyselinu p- (4-chlórfenyl) -y-aminomaslovú, ktorá vedie po zmydelnení esteru k baklofénu. [7]

Dávkové formy

Baklofén sa môže podávať perorálne alebo intratekálne (priamo do mozgovomiechového moku). Intratekálne podanie je nevyhnutné u pacientov so spasticitou, pretože iba veľmi malé množstvo perorálne podanej látky sa dostane do miesta pôsobenia na nervy miechy, a preto sú k dispozícii ako alternatíva iba vysoké perorálne dávky so zodpovedajúcimi vedľajšími účinkami.

Intratekálne podávanie sa primárne volí u pacientov so sklerózou multiplex, ktorí majú silné bolestivé kŕče a ktorí nemôžu byť liečení perorálnym baklofénom alebo inými liekmi. Na preukázanie účinnosti sa podáva testovacia dávka. Ak je testovaná dávka úspešná, intratekálne sa zavedie katéter, cez ktorý dodáva počítač ako dlhodobá terapia počítačom riadená implantovaná pumpa. Zásobník čerpadla je možné plniť zvonku cez pokožku. Nevýhodou systému pumpy je jeho cena a zložitá implantácia a údržba, takže je nevyhnutný prísny výber pacienta.

príbeh

Baclofen bol pôvodne vyvinutý ako liek na liečbu epilepsie. Prvýkrát ju syntetizoval v roku 1962 chemik Heinrich Keberle vo vtedajšej Ciba-Geigy. [8] Antiepileptická účinnosť bola sklamaním, ale antispastický účinok bol užitočný. Baclofen sa podával a stále podáva orálne s rôznym stupňom úspešnosti. V prípade vážne chorých detí je však požadovaná perorálna dávka taká veľká, že liečbu obmedzujú vedľajšie účinky. Ako a kedy bol baklofén prvýkrát použitý intratekálne, nie je možné presne určiť, teraz je to už zavedená metóda liečby spasticity.

Baclofen má v poslednej dobe veľkú odozvu od knihy od Oliviera Ameisena, v ktorej tento tvrdil, že svoju závislosť od alkoholu porazil baclofénom. [9] Štúdie v skutočnosti tiež preukázali, že baklofén má mimoriadny účinok v boji proti závislosti od alkoholu: V jednej štúdii asi dvakrát viac pacientov abstinovalo od alkoholu s baklofénom ako v testovanej skupine bez baklofénu. [10]

účinok

Baclofen účinkuje na synapsách a nervoch miechy. Bez neustálej kontroly z mozgu v mieche prevažujú spastické reflexné mechanizmy. U chorých ľudí môžu byť také závažné, že sa prebudia zo spánku a pocítia silnú bolesť.

Baclofen pôsobí na reflexné oblúky miechy. Môže napodobňovať prirodzený antispastický účinok GABA, najmä na takzvané Renshawove bunky. Potrebná dávka intratekálneho baklofénu sa líši, ale je oveľa menšia ako perorálna dávka.

Farmakokinetika

Látka sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva a distribuuje sa do celého tela. Biotransformácia ťažko prebehne. Väčšina liečiva sa vylučuje nezmenená obličkami.

Predávkovanie

Medzi príznaky predávkovania baklofénom patria:

  • nevoľnosť
  • Zvracať
  • slabosť
  • závrat
  • Ťažké dýchanie
  • Zmenené žiačky
  • znížený krvný tlak (hypotenzia)
  • znížená srdcová frekvencia (bradykardia)
  • znížená telesná teplota (hypotermia)
  • kóma

Ďalšie oblasti použitia

Už viac ako 10 rokov sa skúmajú účinky baklofénu ako agonistu receptora GABA-B pri liečbe závislosti, úzkosti a depresie. Bolo publikovaných množstvo vedeckých štúdií s veľmi pozitívnymi výsledkami o liečbe alkoholizmu baklofénom. [11] [12] [13] Výsledky mohli potvrdiť terénne štúdie. [14]

Baklofén ako zavedený liek zjavne tiež môže zabrániť epizódam refluxu, grganiu a pH - metricky k fázam pH [15]

Dôležitosť receptorov GABA-B pre rozvoj úzkosti bola skúmaná v rôznych štúdiách a v tejto súvislosti bola tiež preukázaná vhodnosť baklofénu na liečbu úzkosti a depresie pri pokusoch na zvieratách. [16] [17] V praxi sa napriek pozitívnym účinkom liečby baklofén ešte nepresadil, pretože terapeutický rozsah s baklofénom je pomerne úzky. Farmakologický výskum sa zameriava na takzvané PAM (Positive Allosteric Modulators) [18], ktoré majú rovnaký účinok ako baklofén, ale majú väčší terapeutický rozsah.

Obchodné prípravky

Lebic (D), Lioresal (D, A, CH) a generiká (D, CH)