Bisfenol A Endokrinné rušivé účinky na mliečne žľazy - PDF na stiahnutie zadarmo
Univerzita aplikovaných vied v Hamburgu Fakulta biologických vied Kurz ekotrofológie Bisfenol A: Endokrinný disrupčný účinok na mliečnu žľazu Bakalárska práca Predkladá: Leonard Laurence Garant: Prof. Dr. med. veterinár. Katharina Riehn Druhá skúšajúca: prof. Dr. Michael Häusler Deň odovzdania: 13. marca 2015
Obsah Zoznam skratiek. III Zoznam tabuliek. IV Zoznam obrázkov. IV 1 Úvod. 1 2 Endokrinný systém a endokrinné disruptory. 2 2.1 Vplyv hormónov na receptory. 4 2.2 Endokrinné účinné látky. 5 2,3 xenoestrogény. 7 2.4 Vplyv BPA na vývoj mliečnej žľazy. 8 2.4.1 Mliečna žľaza. 8 2.4.2 Štruktúra mliečnej žľazy. 8 2.4.3 Vývoj mliečnej žľazy. 9 3 Bisfenol A. 9 3.1 Použitie a výroba. 10 3.2 Endokrinné účinky bisfenolu A v organizme. 11 3.3 Metabolizmus a absorpcia. 12 3.4 Cesty expozície. 14 3.4.1 Expozícia súvisiaca so stravou. 14 3.4.2 Expozícia nesúvisiaca s potravinami. 16 3.5 Interná expozícia. 17 3.5.1 BPA v moči. 17 3.5.2 BPA v sére a tkanive. 18 3.6 Posúdenie rizika EFSA. 19 I.
4 Požiadavky na nariadenie (ES) č. 1935/2004 o materiáloch prichádzajúcich do styku s potravinami. 20 5 Metodika. 21 6 výsledkov. 23 6.1 Génová expresia. 23 6.2 Morfológia. 30 7 Diskusia. 31 8 Záver. 32 Zhrnutie. 34 abstrakt. 36 Bibliografia. 37 Zoznam právnych zdrojov. 46 Čestné vyhlásenie. 47 II
Zoznam skratiek BMD BPA EFSA ER KG LMK = prístup k referenčnej dávke = bisfenol A = Európsky úrad pre bezpečnosť potravín = estrogénový receptor = telesná hmotnosť = materiály prichádzajúce do styku s potravinami NOAE L = hladina nepozorovaného nepriaznivého účinku TDI WHO WoE XE = tolerovateľný denný príjem = Svetová zdravotnícka organizácia = hmotnosť dôkazy = xenoestrogény III
Zoznam tabuliek Tabuľka 1: Interné vystavenie obyvateľstva účinkom BPA, merané pomocou BPA v moči. 18 Tabuľka 2: Prehľad výsledkov vyhľadávania v štúdii zameranej na plody vystavené pôsobeniu bisfenolu A. 22 Tabuľka 3: Prehľad výsledkov výskumného prieskumu prenatálnej expozície BPA s ohľadom na vývoj mliečnej žľazy. 25 Zoznam obrázkov Obrázok 1: Endokrinné žľazy u ľudí (Fritsch, Kühnel, 2009). 4 Obrázok 2: Štruktúra mliečnej žľazy (Keck et al., 2002). 8 Obrázok 3: Bisfenol A, chemická štruktúra (na základe Witten, 2014). 9 Obrázok 4: Rozdiel v metabolizme bisfenolu A: ľudia/opice a hlodavce (na základe Taylor a kol., 2011). 14 IV
Obrázok 1: Endokrinné žľazy u ľudí (Fritsch, Kühnel, 2009) 2.1 Účinok hormónov na receptory Hormóny pôsobia prostredníctvom špeciálnych proteínov, takzvaných receptorov, na cieľovo bunky citlivé na hormóny, na ktoré sa viažu s vysokou špecifickosťou a afinitou. Vďaka vysokej afinite interakcie bunky reagujú aj na veľmi nízke koncentrácie hormónov. Stretnutie hormónov a receptorov môže prebiehať extracelulárne, v cytosóle alebo na jadre. Komplex hormón-receptor spúšťa zmenu konformácie, ktorá vedie k reakcii. Výsledné reakcie komplexu hormón-receptor v bunke sú rôzne (Nelson, Cox, 2011, s. 1191 1192). Niektoré hormóny môžu difundovať cez plazmatickú membránu a interagovať so špecifickými receptormi v bunke. Tieto receptory sa nazývajú intracelulárne alebo tiež nukleárne receptory. Zvláštne postavenie majú steroidné hormóny, hormóny štítnej žľazy, vitamín A a vitamín D. Tieto spôsobujú zmenu génovej expresie. Mechanizmus účinku 4
2.4 Vplyv BPA na vývoj mliečnej žľazy 2.4.1 Mliečna žľaza Laktácia u cicavcov umožňuje požitie potravy a prežitie potomstva. Ak mliečna žľaza nie je vo fáze dojčenia, hovorí sa jej odpočívajúci prsník. Počas tehotenstva a po stimulácii novorodencom sa prsník uvedie do aktívneho stavu laktácie. Obidva stavy sa navzájom histologicky líšia v dôsledku rozdielnych úrovní stimulácie hormónmi. Samec cicavcov má tiež mliečnu žľazu, ktorá však zostáva rudimentárna kvôli nedostatku hormónov (Keck a kol., 2002). 2.4.2 Štruktúra mliečnej žľazy Morfologicky je mliečna žľaza tvorená žľazovými štruktúrami so sekrečnými bunkami (alveoly) a zodpovedajúcimi vývodmi (duktuly). Tieto funkčné jednotky sa pripájajú k väčším kanálom (Ducti Lactiferi). Každý alveol je obklopený sieťou kapilár a myoepiteliálnych prvkov a je zaliaty do spojivového a tukového tkaniva (morfológiu mliečnej žľazy pozri na obr. 2) (Keck et al., 2002). Obrázok 2: Štruktúra mliečnej žľazy (Keck et al., 2002) 8
Predstavujú stres pre plod (na obrázku 4 možno porovnať rozdielny metabolizmus BPA medzi hlodavcami a ľuďmi). Napriek rozdielom v metabolizme a rozložení BPA medzi hlodavcami a primátmi je vnútorná expozícia neviazanému BPA porovnateľne podobná, takže nie je potrebná farmakokinetická úprava, aby sa zohľadnili toxikokinetické rozdiely (FAO/WHO, 2011). Mali by ste tiež zvážiť cestu expozície. Ak sa BPA užíva perorálne, môže sa rýchlo odbúravať v pečeni prostredníctvom takzvaného first pass efektu (Taylor a kol., 2011). Vo výskume stále pretrvávajú nejasnosti, pokiaľ ide o ďalšie absorpčné cesty. Dermálne požitý BPA obchádza účinok prvého prechodu a štúdie s dermálnou expozíciou preukázali zvýšenú cirkuláciu nekonjugovaného BPA v krvnom sére. Toto bolo napr. pozorované v štúdiách s dermálnou expozíciou prostredníctvom príjmu (Taylor et al., 2013; ďalšie informácie o expozícii cez kožu nájdete v časti 3.4.2). V štúdii in vivo sa pri podaní BPA zistilo proporcionálne zvýšenie podielu BPA v sére a moči (Taylor et al., 2011). 13
Obrázok 4: Rozdiel v metabolizme bisfenolu A: ľudia/opice a hlodavce (na základe Taylor a kol., 2011) 3.4 Cesty expozície 3.4.1 Expozícia súvisiaca so stravou Pri perorálnom požití potravy sa BPA absorbuje hlavne pri premenou pečeňou na viazaný (nenarúšajúci endokrinný systém) BPA (Völkel, Bittner, Dekant, 2005). Je možné, že BPA absorbovaný cez ústnu sliznicu môže obísť efekt prvého prechodu a vstúpiť do krvi (Mathias et al., 2010). EFSA odhaduje, že potravinová expozícia je najväčším zdrojom pôvodu BPA. Malé deti sa považujú za skupinu s najvyšším stravovacím príjmom BPA. Odhaduje sa, že denne príjmu 0,875 μg na kilogram telesnej hmotnosti, dospelí podľa odhadov asi 0,388 μg na kilogram telesnej hmotnosti denne (EFSA, 2015). Dôvodom absorpcie BPA z potravín je migrácia BPA z materiálov prichádzajúcich do styku s potravinami (LMK). V 14
Tabuľka 1: Interná expozícia obyvateľstva voči BPA, meraná BPA v moči Štúdia N Becker a kol., 2009 Koch a kol., 2012 Kolektív/vek/typ vzorky/krajina 599 detí/3 14 rokov/ranný moč/Nemecko 600 študentov/20 29 rokov/24 hodín odber moču/Nemecko 104 detí/6 8 rokov/ranný moč/Nemecko Sonnenberg et al., 2012 NWG v μg/l% N> NWG GM μg/l 95P v μg/l 0,15 100 2,66 14 0,1 99,9 1,55 7,37 0,1 100 2,4 9,7 104 žien/29-49R/ranný moč/Nemecko 0,1 100 2,1 8,4 Calafat a kol., 2005 185 mužov /> 18 rokov/spontánny moč/USA 0,1 96 1,12 nešpecifikované Kim a kol., 2003 Nahar a kol., 2012 50 50 30 mužov /> 18 rokov/spontánny moč/ženy v Kórei /> 18 rokov// spontánny moč/dievčatá z Kórey/10 13R/spontánny moč/Egypt 0,28 0,28 0, 4 ka n/a 90 2,82 2,76 0,89 n.a. n/a n/a 30 dievčat/10 13 rokov/spontánne močenie/mesto Egypt 0,4 68 0,79 n.a. N = počet predmetov; NWG = detekčný limit; GM = geometrický priemer; 95P = 95. percentil; J = roky; n/a = žiadne informácie 3.5.2 BPA v sére a tkanive Ďalšou metódou detekcie vnútorného vystavenia ľudí účinkom BPA je meranie hladiny BPA v sére. Väčšina štúdií pochádza z 18. roku
Tieto parametre môžu umožniť vyvodenie záverov o účinkoch BPA na vývoj a rast mliečnej žľazy. Tabuľka 2: Prehľad výsledkov vyhľadávania v štúdii hľadania bisfenolu Exponované plody Databáza Kľúčové slová Výsledok Vyhľadávanie Relevantné štúdie Duplikáty Pubmed prenatálne ALEBO 10 10 0 perinatálne ALEBO Filter: fetálny A Abstrakt/Názov bisfenol A prsná žľaza A Štúdie posledných 5 rokov Veda prenatálne ALEBO 9 5 5 Priamo tehotná ALEBO Filter: fetálny A Téma: bisfenol A mliečna žľaza Štúdie za posledných 5 rokov 22
(Vandenberg a kol., 2013; Tharp a kol., 2012). V ďalšej štúdii sa expresia estrogénových receptorov spočiatku významne znížila 50 dní po narodení v porovnaní s kontrolnou skupinou. Po 100 dňoch sa však významne zvýšila. Expresia Ki67 sa významne zvýšila pri prenatálnej dávke 25 μg/kg v porovnaní s kontrolnou skupinou, ale nie pri 250 μg/kg (Vandenberg et al., 2012). Expresia prolaktínového receptora bola významne znížená s menšou histologicky pozorovanou diferenciáciou duktálnych buniek (Kass et al., 2012). Bolo pozorované významné zvýšenie expresie rastového hormónu. To bolo sprevádzané významným zvýšením bunkovej proliferácie (Betancourt et al., 2010). Expresia progesterónového receptora sa významne zvýšila v jednej štúdii v porovnaní s kontrolnou skupinou. Expresia progesterónového receptora sa zvyšovala so zvyšovaním množstva dávky (Ayyanan et al., 2012). V inej štúdii bola expresia progesterónu významne znížená u 50-dňových zvierat, ale opäť sa zvýšila po 100 dňoch (Betancourt et al., 2010 24
Tabuľka 3 Prehľad výsledkov výskumného prieskumu prenatálnej expozície BPA s ohľadom na vývoj mliečnej žľazy. ET = embryonálny deň; PNT = deň po narodení; G = bisfenol A skupina; F1 = potomstvo; ST = deň tehotenstva, sig = signifikantné, ak p