Chronická myeloidná leukémia (CML)

Chronická myeloidná leukémia, alebo skrátene CML, je zhubné ochorenie kostnej drene, pri ktorom sa tvorí príliš veľa bielych krviniek. Podľa klasifikácie Svetovej zdravotníckej organizácie patrí CML k myeloproliferatívnym novotvarom (MPN), ale vzhľadom na svoju genetickú príčinu má zvláštnu úlohu. S vývojom liekov, ktoré sú presne prispôsobené príčine choroby, došlo k revolúcii v liečbe, takže dnešní pacienti môžu zvyčajne žiť úplne bežný každodenný život s dobrou kvalitou života. Súčasné štúdie v súčasnosti skúmajú, či je možná aj liečivá liečba.

Chronická myeloidná leukémia je častým podtypom myeloproliferatívnej neoplázie (MPN). MPN sú skupinou rôznych chronických ochorení krvotvorných buniek v kostnej dreni. Všetky MPN majú spoločné to, že určitý typ krviniek je produkovaný v nadmernej miere. Pri CML sú ovplyvnené určité biele krvinky nazývané granulocyty. Nekontrolovateľne sa množia a prechádzajú z kostnej drene do krvi. Počas diagnostiky nie je nezvyčajné merať až 500 000 leukocytov na mikroliter - pre porovnanie: u zdravých ľudí je to hodnota medzi 4 000 až 10 000 buniek na mikroliter. Masívna tvorba normálnych bielych krviniek môže následne spôsobiť rôzne komplikácie, napríklad krvné zrazeniny alebo vaskulárne oklúzie.

Takmer u všetkých pacientov s CML možno zistiť určitú genetickú zmenu, chromozóm Philadelphia, ktorá sa príčinne podieľa na vzniku ochorenia. Z dôvodu tejto zmeny má CML osobitnú úlohu vo vzťahu k priebehu ochorenia a liečbe medzi MPN.

Príčiny a frekvencia

CML nie je dedičná choroba a rovnako ako iné formy rakoviny nie je nákazlivá ani sa nemôže prenášať na iných ľudí. Príčinou CML je typická genetická zmena v krvotvorných bunkách v kostnej dreni, ktorá sa náhodne získa v priebehu života v dôsledku určitých genetických predispozícií alebo vplyvmi prostredia. Takzvaný chromozóm Philadelphia je možné detegovať takmer u všetkých pacientov s CML. Vzniká výmenou chromozómových segmentov (translokáciou): Malý kúsok chromozómu 9 a chromozómu 22 sa odlomí a dva kúsky si vymenia miesta. Genetická informácia (gény) umiestnené v bode zlomu sa tiež rozdelí a znova spojí s polovicou ostatných zlomených genetických informácií. Tak sa vytvorí modifikovaný gén BCR-ABL, ktorý sa skladá z časti normálneho génu BCR a časti normálneho génu ABL.

CML je zriedkavé ochorenie. Ročne sú diagnostikované iba asi 1 až 2 nové prípady na 100 000 obyvateľov. Táto forma leukémie môže postihnúť všetky vekové skupiny, ale väčšina nových prípadov sa vyskytuje u dospelých vo veku od 50 do 60 rokov. Muži ochorejú o niečo častejšie ako ženy.

Príznaky

Príznaky CML sa zvyčajne rozvíjajú veľmi pomaly. Preto sa často stáva, že choroba je objavená ako náhodný nález pri rutinnom vyšetrení pred prvými jasnými príznakmi choroby. Príznaky sú dosť nešpecifické:

Anémia (anémia, zníženie počtu červených krviniek) vedie k bledosti, únave, únave, zníženému výkonu, dýchavičnosti, všeobecnej slabosti a malátnosti.
depresívna nálada
Strata váhy
Horúčka bez infekcie
Nočné potenie
v pokročilom štádiu: pocit tlaku v ľavej hornej časti brucha v dôsledku zväčšenej sleziny

Všetky opísané príznaky sa vyskytujú aj v súvislosti s inými, porovnateľne neškodnými chorobami a vo väčšine prípadov nemajú nič spoločné s CML. Ak príznaky pretrvávajú, je vhodné nechať si objasniť príčinu lekárom.

Diagnóza chronickej myeloidnej leukémie

Podozrenie na CML často vzniká náhodne ako súčasť bežného krvného testu vykonaného rodinným lekárom/internistom. Tu napríklad možno zaznamenať veľmi vysokú hladinu bielych krviniek. Medzi ďalšie stopy patria nezrelé prekurzorové bunky bielych krviniek, anémia alebo trombocytóza (zvýšenie počtu krvných doštičiek).

Na potvrdenie diagnózy je nevyhnutné vyšetrenie kostnej drene. Takéto vyšetrenie vykonáva v špecializovanej nemocnici špecialista na krvné a rakovinové ochorenia (hematológ/onkológ). Odoberá kostnú dreň z bedrového kosti alebo hrudnej kosti injekčnou striekačkou v lokálnej anestézii (punkcia kostnej drene). Tento krátky ambulantný zákrok môže byť pre pacienta trochu nepríjemný, pretože trvá niekoľko minút, kým sa kostná dreň dostane do injekčnej striekačky. Následné laboratórne testy kostnej drene zahŕňajú vonkajšie a genetické vlastnosti postihnutých buniek. Na potvrdenie diagnózy CML je postačujúca detekcia charakteristického chromozómu Philadelphia. Pomocou moderných metód možno množstvo abnormálneho génu BCR-ABL určiť aj ako mieru nádorovej záťaže.

V ďalšom kurze po začiatku liečby sú nevyhnutné punkcie kostnej drene a ďalšie kontroly. Napríklad pomocou diagnostiky MRD je možné skontrolovať, či sa leukémia úplne znížila (remisia).

Priebeh choroby

Priebeh chronickej myeloidnej leukémie možno rozdeliť do troch fáz: chronická fáza, akcelerovaná fáza a blastická kríza. Ak sa ochorenie nelieči, po niekoľkých rokoch sa zmení z pomalej chronickej fázy na agresívnejšiu akceleračnú fázu a nakoniec do výbuchovej krízy. Pretože liečba pokročilých štádií je náročnejšia, je dôležité zahájiť liečbu ihneď po stanovení diagnózy.

Diagnóza sa spravidla robí v prvej fáze - chronická fáza - pózoval. Vďaka dnes dostupným liekom sa dá choroba v tejto fáze (remisia) často posunúť späť na detekčný limit a mnoho postihnutých pacientov môže viesť úplne normálny život bez príznakov.

Ak CML postupuje, často sa uzatvára tzv zrýchlená fáza pri ktorých dochádza k zhoršeniu krvného obrazu. V krvi možno zistiť viac nezrelých prekurzorov krvných buniek (blastov) a ďalšie zmeny v genetickom materiáli možno nájsť v laboratórnych testoch. Úpravou liečby možno CML často priviesť späť do chronickej fázy.

Tretia fáza je taká Blastová kríza. Je to veľmi podobné ako s akútnou leukémiou, pretože v kostnej dreni sa vytvára čoraz viac blastov. Tieto zmenené progenitorové bunky nie sú schopné fungovať a tiež bránia vývoju normálnych krviniek. Znižuje sa tým počet funkčných buniek v krvi a pacienti môžu byť náchylní na infekcie, môžu mať anémiu alebo sklon ku krvácaniu. Kríza spôsobená výbuchom je vážne ochorenie, ktoré, ak sa nelieči, vedie v priebehu niekoľkých týždňov k smrti.

liečby

Ako naznačuje názov, CML je chronické ochorenie, ktoré sa v súčasnosti nedá liečiť pomocou liekov. Cieľom súčasných terapií je čo najviac potlačiť ochorenie a zabrániť progresii do ďalšej fázy. Úspešnosť liečby sa kontroluje pomocou pravidelných kontrol. Čím lepšie pacient reaguje na terapiu, tým lepšia je prognóza dlhodobej kontroly ochorenia.

Možnosti liekovej terapie zahŕňajú inhibítory tyrozínkinázy (TKI), interferón-alfa (IFN-α) a chemoterapiu. Ak lieky nezaberajú alebo choroba je v pokročilom štádiu, možno zvážiť aj transplantáciu kmeňových buniek.

Terapeutická odpoveď - hematologická, cytogenetická a molekulárna remisia

Remisia je pokles leukémie. Je to miera odpovede na liečbu a kontroluje sa pravidelnými testami krvi a kostnej drene. Po začiatku liečby sa nádorová záťaž zvyčajne stabilne znižuje, až kým po niekoľkých mesiacoch alebo niekoľkých rokoch nebude možné zistiť viac leukémie. Nepretržitý pokles ochorenia sa sleduje pomocou míľnikov, ktoré naznačujú, aká silná (hlboká) je odpoveď v konkrétnom okamihu liečby. Lekári a vedci sa zhodujú, že najdôležitejším faktorom dlhodobej prognózy je včasná a dôkladná odpoveď na liečbu.

Obrázok: Míľniky v liečbe CML
Ideálny kurz na liečbu inhibítorom tyrozínkinázy.

Za optimálnych podmienok sa krvný obraz vráti do normálu do niekoľkých týždňov po začiatku liečby. V tomto prípade sa hovorí o úplnosti hematologická remisia (Kompletná hematologická odpoveď, CHR). Ak počet leukemických buniek s chromozómom Philadelphia následne klesne pod detekčný limit cytogenetických metód, označuje sa to ako úplné cytogenetická remisia (Kompletná cytogenetická odpoveď, CCyR). V ideálnom prípade sa CCyR dosiahne po 6 mesiacoch liečby.
Potom je možné gén BCR-ABL detegovať iba veľmi citlivou metódou, polymerázovou reťazovou reakciou (PCR). Ďalší míľnik sa dosiahne, keď je hodnota BCR-ABL v analýzach PCR nižšia ako 0,1% pôvodnej hodnoty, t. J. K dispozícii je iba tisícina pôvodného množstva. Tento tzv dobrá molekulárna remisia (Hlavná molekulárna remisia, MMR) by sa malo dosiahnuť po 12 mesiacoch, ak je odpoveď optimálna. Niektorí pacienti však na liečbu reagujú ešte lepšie, takže hodnota BCR-ABL klesne pod 0,01% alebo dokonca pod 0,0032%. V týchto prípadoch existuje hlboká molekulárna remisia ktorý je označený skratkou MR4 alebo MR4.5.

Inhibítory tyrozínkinázy

Počiatočná liečba CML sa uskutočňuje v súlade so súčasnými terapeutickými smernicami s liečivami zo skupiny inhibítorov tyrozínkinázy (TKI). TKI sú cielené lieky, čo znamená, že napádajú chorobu tam, kde vzniká: v prípade CML defektný proteín BCR-ABL, ktorý je tvorený chromozómom Philadelphia. To stimuluje leukemické bunky k nekontrolovanému deleniu. TKI inhibujú BCR-ABL proteín a blokujú tak trvalé bunkové delenie. Medzi účinné látky TKI patrí imatinib, nilotinib a dasatinib. Užívajú sa denne a vo forme tabliet.

Interferón α

Pred zavedením TKI bolo podávanie interferónu-a (IFN-a) štandardnou terapiou pre CML. IFN-α je látka podobná hormónu, ktorá veľmi účinne aktivuje imunitný systém tela proti bunkám leukémie. Liečba IFN-a bohužiaľ spôsobuje mnoho vedľajších účinkov, takže je často potrebné liečbu prerušiť alebo znížiť dávku.

chemoterapia

Pri chemoterapii sa pacientom podávajú lieky nazývané cytotoxické lieky, ktoré inhibujú bunkový rast. Môžu sa podávať jednotlivo alebo v kombinácii s inými liekmi. Mierne chemoterapie sa primárne používajú na CML ihneď po stanovení diagnózy, keď má pacient veľmi vysoký počet bielych krviniek. Liečba cytostatikami vedie k rýchlemu poklesu počtu buniek, nemá však žiadny vplyv na základný priebeh ochorenia. Silnejšia (intenzívna) chemoterapia sa používa iba pri pokročilých ochoreniach alebo na prípravu na transplantáciu kmeňových buniek. Podávajú sa vo forme infúzií a zvyčajne sú spojené s vážnymi vedľajšími účinkami.

Transplantácia kmeňových buniek

Jedinou liečebnou (liečebnou) liečbou pacientov s CML je transplantácia kmeňových buniek. Jedná sa o stresujúci a riskantný postup, pri ktorom sa chorá kostná dreň nahrádza zdravými. Napriek tomu, čo naznačuje názov, transplantácia kmeňových buniek nie je operáciou. Pacient dostane vyčistené krvné kmeňové bunky od vhodného darcu infúziou. Pre úspešnú terapiu musia byť najskôr zabité všetky choré bunky kostnej drene. Toho sa dosahuje silnou (intenzívnou) chemoterapiou a ožarovaním, ktoré ničí choré aj zdravé bunky v kostnej dreni. Riziko transplantácie kmeňových buniek je veľké. Preto je táto liečba vhodná iba pre pacientov s pokročilým ochorením.

Terapeutické štúdie

V Nemecku je veľa pacientov s CML liečených ako súčasť terapeutických štúdií. Tu má pacient prístup k najnovším vedeckým poznatkom a je liečený inovatívnymi liekmi a zodpovedajúco modernými liečebnými stratégiami. Lekárska starostlivosť ako súčasť terapeutickej štúdie je zvyčajne komplexnejšia ako pri štandardnej terapii mimo štúdie. Účasť na štúdii neznamená, že užívanie použitých liekov je experimentálne. Cieľom je skôr zlepšiť liečebné stratégie pre CML v budúcnosti. O tom, ktorá štúdia je pre pacienta vhodná, sa musí rozhodnúť spolu s ošetrujúcim lekárom. Úlohu zohrávajú rôzne kritériá, napríklad charakteristiky choroby, fáza choroby, predbežná liečba, vek a rizikové faktory. Konečné rozhodnutie o účasti na štúdii urobí vždy sám pacient.

Mnoho kliník po celom Nemecku sa zúčastňuje na štúdiách nemeckej študijnej skupiny pre CML. Aktuálne štúdie týchto študijných skupín nájdete v nemeckom registri štúdií leukémie.