Ciklezonid
Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti *
Hartmut Derendorf, Melanie Hübner, Gainesville (Florida), Bernd Drewelow, Rostock, Uwe Fuhr, Kolín nad Rýnom, Christoph H. Gleiter, Tübingen, Björn Lemmer, Gerd Mikus, Heidelberg, Ivar Roots, Berlín, Albrecht Ziegler, Kiel a Dieter Ukena, Brémy
Ciclesonid (CIC) je nový inhalovateľný kortikosteroid (ICS), ktorý sa inhaluje ako proliečivo prostredníctvom aerosólu s odmeranou dávkou a ktorého 50 až 60% sa ukladá v pľúcach. Tam ho esterázy prevedú na aktívny des-izobutyryl-ciklesonid (des-CIC) (aktivácia „na mieste“). Vysoká lipofilita a tvorba depotov v pľúcach predlžujú dobu pôsobenia a umožňujú inhaláciu jedenkrát denne. Klinické štúdie s pacientmi s astmou preukazujú účinnosť pri dávke 80 µg ciklezonidu denne. Vysoká väzba na plazmatické bielkoviny a rýchla eliminácia z tela minimalizujú systémové účinky, takže ciklezonid v dávkach až 1 280 µg/deň nemal žiadny vplyv na hladinu kortizolu v sére a moči. Ciclesonid je neaktívny proliečivo v orofaryngu, preto sa v klinických štúdiách pozorovala orálna kandidóza typická pre ICS tak zriedkavo ako v prípade placeba. Ciclesonid (Alvesco®) predstavuje účinné, tolerovateľné a bezpečné rozšírenie možností liečby bronchiálnej astmy.
V porovnaní s inými ICS má ciklezonid zlepšený terapeutický index. Vďaka svojim vlastnostiam je ciklezonid protagonistom novej, tretej generácie inhalovateľných glukokortikoidov.
Drug Therapy 2007; 25: 89-94.
Patofyziologicky je bronchiálna astma založená na chronickom zápale dýchacích ciest [1]. Preto sú najdôležitejšie, pretože najefektívnejšími liekmi na dlhodobú liečbu bronchiálnej astmy sú topické glukokortikoidy podávané inhalačne. Prostredníctvom svojej interakcie s glukokortikoidovými receptormi znižujú produkciu mnohých zápalových mediátorov, ako sú cytokíny, chemokíny, enzýmy a molekuly bunkovej adhézie, a zároveň inhibujú aktivitu a účinky ďalších mediátorov [2].
Je tiež nesporné, že ICS majú limity, pokiaľ ide o ich účinnosť a pomer rizika a prínosu. ICS možno rozlíšiť na takzvané ICS prvej generácie (beklometazóndipropionát, BDP) a ICS druhej generácie (budezonid, flutikazón, mometazón). Farmakokineticky sú tieto látky charakterizované nižšou orálnou alebo gastrointestinálnou biologickou dostupnosťou v porovnaní s BDP.
Vďaka svojej špeciálnej farmakológii je ciklezonid protagonistom novej, tretej generácie inhalovateľných glukokortikoidov. Ďalej sú uvedené jeho hlavné farmakologické vlastnosti a ich klinické dôsledky. Pokiaľ ide o klinické vlastnosti ciklezonidu, pozrite si nedávno zverejnenú recenziu Kroegel a kol. odkazované [3].
ICS a bronchiálna astma
Vyšetrenia pomocou biopsií bronchiálnej sliznice a bronchoalveolárnych výplachov preukázali, že dôsledné používanie ICS znižuje bunkové pľúcne infiltráty a koncentráciu zápalových proteínov [4]. Klinické štúdie zamerané na terapiu ICS preukázali zlepšenie funkcie pľúc s menším počtom exacerbácií a pobytov v nemocnici, čo viedlo k zlepšeniu kvality života [5]. Dobrá kontrola bronchiálnej astmy tiež znižuje riziko nezvratného poškodenia dýchacích ciest. Existujú dôkazy, že terapia ICS znižuje úmrtnosť na astmu [6].
Farmakologické a fyziologické účinky glukokortikoidov sú sprostredkované rovnakým typom receptorov - glukokortikoidovými receptormi (GR). Tieto sa distribuujú do celého organizmu.
To vysvetľuje, že aktivácia GR môže tiež viesť k nežiaducim účinkom. Dlhodobá liečba ICS môže viesť k lokálnym nežiaducim účinkom, ako je orálna kandidóza, chrapot a podráždenie hrdla, ako aj k systémovým vedľajším účinkom, ako je potenciálna retardácia rastu u detí, osteoporóza, potlačenie kôry nadobličiek a zmeny kože [7].
Aj keď ICS uplatňuje svoje farmakologické účinky aktiváciou rovnakých receptorov, existujú rozdiely v ich bezpečnostnom profile. Je to spôsobené ich rôznymi farmakokinetickými vlastnosťami. Rozdiely v biologickej dostupnosti, klírensu, polčasu rozpadu a väzbe na plazmatické bielkoviny spôsobujú farmakoterapeuticky významné rozdiely medzi rôznymi liečivami [8]. Obrázok 1 schematicky popisuje distribúciu ICS. Z farmakokinetického hľadiska by ideálne ICS malo mať dlhý retenčný čas v pľúcach, nízku orálnu biologickú dostupnosť, rýchly systémový klírens a vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny.
Chémia ICS
ICS, ktoré sú v Nemecku dostupné dlho, sú beklometazón, budesonid, flutikazón a mometazón (obr. 2).
Najčastejšie sa v súčasnosti predpisujú budezonid, beklometazóndipropionát a flutikazón (tabuľka 1) [9]. Ciclesonid predstavuje nový ICS pre liečbu astmy. Rozdielne chemické štruktúry ICS sú v podstate zodpovedné za rozdiely v ich fyzikálno-chemických a farmakokinetických vlastnostiach. To má zase vplyv na aktivitu a profil vedľajších účinkov rôznych liekov.
Aktívne centrum molekúl ICS, ktoré je zodpovedné za aktiváciu glukokortikoidových receptorov, pozostáva z voľnej hydroxylovej skupiny v polohe C-21 alebo, v prípade flutikazónu, zo skupiny obsahujúcej síru. Naproti tomu beklometazóndipropionát (BDP) a ciklezonid obsahujú estery C21, ktoré spočiatku bránia väzbe na GR. Tieto estery C21 sú neaktívne prekurzory, ktoré sa najskôr musia aktivovať hydrolýzou.
Väzbová afinita receptora
Glukokortikoidy s vysokou afinitou k GR sa považujú za farmakologicky účinnejšie, pretože aktivujú receptory v nižších koncentráciách alebo dávkach. Receptorová väzbová afinita glukokortikoidu sa obvykle meria vo vzťahu k väzbovej afinite dexametazónu, ktorá je ľubovoľne definovaná ako 100. Mometazónfuroát má najvyššiu relatívnu afinitu k receptoru medzi ICS s hodnotou 2 200. Nasledujú flutikazónpropionát (1 800), beklometazón monopropionát (BMP, 1 345) a budezonid s 935 (obr. 3) [10–17]. Ako neaktívny prekurzor má ciklezonid relatívnu afinitu k receptoru 12. Naopak, farmakokineticky aktívny hlavný metabolit desizobutyryl-ciklesonid (des-CIC) je 100-krát vyšší s relatívnou afinitou k receptoru 1 200 [18].
Koncept aktivácie „na mieste“
Väčšina ICS sa podáva ako farmakologicky aktívne liečivo s hydroxylovou skupinou v polohe C-21. Prítomnosť hydroxylovej alebo esterovej skupiny v polohe C-21 určuje, či je liečivo aktívne alebo jeho prekurzor. Esterová skupina C-21, ktorá vytvára proliečivo, sa musí štiepiť za vzniku aktívnej hydroxyzlúčeniny C-21, ktorá sa potom môže viazať na glukokortikoidový receptor. Ciklezonid obsahuje ester v polohe C-21, ktorý je hydrolyzovaný pľúcnymi esterázami. Tak sa vytvorí aktívny metabolit des-CIC ako skutočná účinná látka (obr. 4) [18].
Biologická dostupnosť
ICS majú rôzne farmakokinetické profily, čo je zrejmé napríklad v rôznych koncentráciách séra po inhalácii. Maximálne sérové koncentrácie budezonidu (1 mg inhalovaného) sú uvedené ako 900 pg/ml a flutikazónpropionátu (0,5 mg inhalovaného) ako 94 pg/ml [19]. Čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v sére je 90 (30–120) pre flutikazónpropionát a 10 (10–60) minút pre budezonid [19]. Preto existujú značné rozdiely v systémovo dostupných množstvách účinnej látky medzi rôznymi ICS.
Systémovo dostupné množstvo liečiva je súčtom pľúcnej a orálne absorbovanej frakcie liečiva. Na dosiahnutie optimálnej účinnosti a neškodnosti je žiaduca vysoká pľúcna biologická dostupnosť spojená s nízkou orálnou biologickou dostupnosťou. Orálna biologická dostupnosť ICS sa stáva menej dôležitou, čím je pľúcny depozit vyšší. Vo vzťahu k ciklezonidu to znamená, že viac ako 50% ciklezonidu sa absorbuje v pľúcach zdravých dobrovoľníkov po inhalácii z aerosólu s odmeranou dávkou pohonnej látky [20].