Degarelix v liečbe rakoviny prostaty
David Pfister, David Thüer a Axel Heidenreich, Aachen
Začiatkom 40. rokov 20. storočia bola zahájená hormonálna liečba metastatického karcinómu prostaty po tom, čo John Huggins dokázal, že rast a replikácia veľkej časti buniek karcinómu prostaty je stimulovaná testosterónom [6, 7]. Paliatívny účinok sa dal dosiahnuť stiahnutím androgénu z karcinómov prostaty, ktoré sa potom zvyčajne diagnostikovali v metastatickom stave. Za toto zistenie dostal Huggins v roku 1964 Nobelovu cenu.
Bez ohľadu na typ deprivácie androgénov je možné dosiahnuť priemerné prežitie bez progresie 12 až 33 mesiacov a priemerné celkové prežitie 23 až 37 mesiacov v prítomnosti kostných metastáz. V závislosti na poklese PSA počas prvých 6 mesiacov po androgénovej deprivácii je možné dosiahnuť doby prežitia 8 až 10 rokov.
Metódy androgénnej deprivácie
Systémová deprivácia androgénov sa medzičasom vyvinula do štandardnej liečby metastatického karcinómu prostaty. Pre hormonálnu abstinenčnú liečbu je k dispozícii chirurgická a liečivá kastrácia, ako aj antiandrogénna terapia na úrovni bunkových receptorov. Zlatým štandardom, proti ktorému je potrebné merať všetky formy androgénnej deprivácie s ohľadom na ich onkologickú účinnosť, je subkapsulárna orchiektómia [8]. Z psychologických dôvodov pacienti jednoznačne uprednostňujú lekársku kastráciu potom, čo sa preukáže, že je rovnako účinná ako orchiektómia [29]. V dvoch prospektívnych randomizovaných klinických štúdiách fázy III Kaisary et al. [30] a Vogelzang a kol. [31] sa preukázalo takmer identické pre nádory špecifické a celkové prežitie s goserelínom ako po subkapsulárnej orchiektómii (obr. 1), takže je výhodnejšia lekárska kastrácia s možnosťou prerušovanej liečby [9]. Výsledky súčasnej štúdie ukazujú, že prerušovaná androgénová deprivácia je rovnako účinná ako kontinuálna lekárska kastrácia, ale vedie k zlepšeniu kvality života v porovnaní s touto [10, 11, 13, 14].
Obr. 1. V štúdiách a) Kaisary a kol. [30] a b) Vogelzang a kol. [31] nezistili žiadny významný rozdiel v celkovom prežívaní u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty po subkapsulárnej orchiektómii alebo po podaní agonistov GnRH.
Analógy GnRH
Agonisty GnRH
S Degarelixom (Firmagon®) bol vo februári 2009 v Európskej únii schválený ďalší antagonista GnRH, vďaka čomu sa v niekoľkých štúdiách fázy II a III dosiahli sľubné výsledky [19–22, 24].
Degarelix: Výsledky štúdie fázy II
V štúdii zameranej na zistenie dávky bolo 129 pacientov s rakovinou prostaty, ktorí boli indikovaní na hormonálnu liečbu, randomizovaných do troch ramien. Degarelix sa aplikoval v dňoch 0, 3 a 28 a potom v 28-denných intervaloch, dávka bola medzi 20 a 80 mg (rameno A: 80/80/40 mg; rameno B: 80/0/20 mg; rameno C: 40/40/40 mg). Pacienti v ramene A reagovali na liečbu najlepšie: U takmer 90% pacientov klesla hladina testosterónu na kastračnú hladinu ≤50 ng/dl [19].
Tammela a kol. predstavila výsledky multicentrickej randomizovanej štúdie zvyšovania dávky v roku 2005, do ktorej bolo zahrnutých 172 pacientov. Priemerná koncentrácia testosterónu na začiatku štúdie bola 416 ng/dl, priemerná koncentrácia PSA 38 ng/ml. V 31% prípadov išlo o metastatický karcinóm prostaty (M1), v 36% lokálne pokročilých nádorov a v 26% lokálne obmedzených nádorov. Degarelix sa podával subkutánne v dávke medzi 120 a 320 mg a koncentráciou medzi 20 a 60 mg/ml. Bolo možné vyhodnotiť výsledky 169 pacientov, pomocou ktorých bolo možné preukázať účinok závislý od dávky a koncentrácie. Degarelix v dávke 240 mg a koncentrácii 40 mg/ml viedol u 96% pacientov k zníženiu hladín testosterónu na kastračnú hladinu ≤50 ng/dl [20].
Účinnosť rôznych dávok degarelixu po dobu jedného roka bola skúmaná v dvoch ďalších štúdiách fázy II [21, 22]:
Po počiatočnej aplikácii došlo k rýchlemu poklesu testosterónu. Na 3. deň malo 88% pacientov, ktorí dostávali 200 mg degarelixu, a 92% pacientov, ktorí dostávali dávku 240 mg, sérové hladiny testosterónu ≤ 50 ng/dl. Po jednom mesiaci dosiahlo kastračnú hladinu 86% a 95% pacientov (p = 0,048). Koncentrácia testosterónu v kastračnej oblasti sa menila v závislosti od počiatočnej dávky a udržiavacej dávky. V závislosti na udržiavacej dávke (80, 120 alebo 160 mg) bola hladina testosterónu u pacientov, ktorí dosiahli kastračnú hladinu po jednom mesiaci, ≤ 50 ng/dl v 92%, 96% alebo 100% prípadov na konci štúdie . Medzi liečebnými ramenami neboli žiadne významné rozdiely, pokiaľ ide o zníženie sérových koncentrácií FSH a dihydrotestosterónu. Pokles PSA o 50% sa dosiahol u všetkých skupín po 14 dňoch. Priemerný čas do zníženia o 90% bol 56 dní. V skupine, ktorej počiatočná dávka degarelixu bola 200 mg a ktorej udržiavacia dávka bola 80 mg, trvala signifikantne dlhšie po 86 dňoch. Celkovo došlo k poklesu PSA medzi 97 a 98% v porovnaní s východiskovou hodnotou na začiatku štúdie. Progresia PSA sa vyskytla v 7% prípadov.
Väčšina vedľajších účinkov súvisela s depriváciou androgénov. Okrem toho bola bolesť v oblasti miesta aplikácie popísaná v 10% prípadov. Nevyskytla sa žiadna systémová alergická reakcia. Vyskytlo sa celkovo 27 závažných, väčšinou kardiovaskulárnych, udalostí, ktoré nesúviseli s degarelixom. Jeden prípad depresie vyžadujúcej hospitalizáciu môže byť spôsobený degarelixom [21].
Degarelix: Výsledky štúdie fázy III
V štúdii fázy III (štúdia CS21) sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť dvoch režimov dávkovania degarelixu so štandardnou liečbou 7,5 mg analógu GnRH leuprorelínu (Lupron Depot®) [24]. Cieľom bolo preukázať neinferioritu degarelixu s leuprorelínom pri supresii testosterónu po dobu jedného roka. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo trvalé zníženie hladín testosterónu na ≤ 50 ng/dl, merané mesačne od 28. do 36. dňa. Okrem tých, ktoré už boli spomenuté v štúdiách fázy II, boli sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi koncentrácia degarelixu počas prvého a druhého minulý mesiac, ako aj kvalita života. Po úvodnej dávke 240 mg degarelixu do oboch ramien sa aplikovala udržiavacia dávka 80 mg alebo 160 mg. Kontrolná skupina dostávala 7,5 mg leuprorelínu mesačne. V kontrolnom ramene by sa na začiatku mohol podať bikalutamid (napr. Casodex®), aby sa zabránilo fenoménu vzplanutia. 610 z pôvodne 620 randomizovaných účastníkov štúdie dostalo študovanú medikáciu; bolo možné vyhodnotiť výsledky 504 z týchto pacientov. Štúdiu prerušilo 116 pacientov, distribúcia degarelixu a leuprorelínu bola takmer rovnaká (20% oproti 16%).
U randomizovaných pacientov bola priemerná koncentrácia testosterónu v sére 393 ng/dl (289–510 ng/dl) a hodnota PSA bola 19 ng/ml (8,7–57,0 ng/ml). V obidvoch prípadoch bolo 30% prípadov lokalizovaný alebo pokročilý karcinóm. 20% pacientov už malo metastatické štádium, vo zvyšných prípadoch nebolo možné priradenie do štádia tumoru. Medzi liečebnými ramenami neboli významné rozdiely v charakteristikách pacientov.
Primárny cieľový ukazovateľ (hladina testosterónu ≤ 50 ng/dl od 28. do 36. dňa) sa dosiahol v obidvoch skupinách s degarelixom ako v ITT (zámer liečby), tak aj v protokole podľa protokolu. V populácii ITT splnilo primárny cieľový ukazovateľ 97,2% pacientov liečených degarelixom 240/80 mg, 98,3% pacientov liečených degarelixom 240/160 mg a 96,4% pacientov liečených leuprorelínom. Tento výsledok bol potvrdený v analýze podľa protokolu s 97,2%, 99,4% a 96,3%. Celkovo bolo počas liečby 15 pacientov, ktorí mali hodnotu testosterónu> 50 ng/dl. Z nich bolo 5 pacientov (2,4%) liečených degarelixom 240/80 mg, 3 pacienti (1,5%) degarelixom 240/160 mg a 7 pacientov (3,5%) leuprorelínom. Pacienti s koncentráciou testosterónu> 100 ng/dl alebo s dvoma po sebe nasledujúcimi hodnotami> 50 ng/dl boli definovaní ako zlyhania liečby. Tieto kritériá splnilo celkovo 12 pacientov. V ramenách s degarelixom bol počet zlyhaní liečby medzi 1,0% a 1,9%, v ramene s leuprorelínom 3,0%.
Obr. 4. Zmena hladiny testosterónu počas 28 dní pri užívaní degarelixu alebo leuprorelínu [po 24]
Kurz PSA ukázal významný rozdiel medzi leuprorelínom a degarelixom: zatiaľ čo hodnota PSA s degarelixom bola 64% (degarelix 240/80 mg) a 65% (degarelix 240/160 mg) a v porovnaní s počiatočnou hodnotou po 2 týždňoch klesla po 4 týždňoch o 85 alebo 83%, hodnota PSA sa pri leuprorelíne znížila iba o 18 alebo 68% (p 20 ng/ml pod degarelixom vykázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez progresie v porovnaní s leuprorelínom (p 50% nad dolnou hranicou) v skupine s degarelixom s udržiavacou dávkou 80 mg s 9% nižšou ako s udržiavacou dávkou 160 mg alebo leuprorelínom (oba 14%). To viedlo k zvýšeniu prežívania bez progresie. To však nebolo štatisticky významné (p = 0, 1559) [26].
literatúry
1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M a kol. Odhady výskytu a úmrtnosti na rakovinu v Európe v roku 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581-92.
2. Klotz LH, Goldenberg SL, Jewett MA, Fradet Y a kol. Dlhodobé sledovanie randomizovanej štúdie 0 oproti 3 mesiacom neoadjuvantnej androgénnej ablácie pred radikálnou prostatektómiou. J Urol 2003; 170: 791-4.
3. Autori G, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Hugosson J a kol. Trojmesačná neoadjuvantná hormonálna liečba pred radikálnou prostatektómiou: 7-ročné sledovanie randomizovanej kontrolovanej štúdie. BJU Int 2002; 90: 561-6.
4. Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z a kol .; Študijná skupina neoadjuvantného neoadjuvantného karcinómu prostaty. Neoadjuvantná androgénna ablácia pred radikálnou prostatektómiou pri rakovine prostaty cT2bNxMo: výsledky za 5 rokov. J Urol 2002; 167: 112-6.
5. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S a kol .; Európska urologická asociácia. Pokyny EAU týkajúce sa rakoviny prostaty. Eur Urol 2008; 53: 68-80.
6. Huggins C, Hodges CV. Štúdie o rakovine prostaty. I. Účinok kastrácie, estrogénu a injekcie androgénu na sérovú fosfatázu pri metastatickom karcinóme prostaty. J Urol 2002; 167: 948-51, diskusia 952.
7. Huggins C, Stevens RE Jr., Hodges CV. Štúdie o rakovine prostaty. II. Účinok kastrácie na pokročilý karcinóm prostaty. Arch Surg 1941; 43: 209-23.
8. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC a kol. Pokyny týkajúce sa rakoviny prostaty. Arnhem, Holandsko: Európska urologická asociácia, 2008.
9. Melton LJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ, O’Fallon WM a kol. Pokles bilaterálnej orchiektómie pre rakovinu prostaty v okrese Olmsted, Minnesota, 1956-2000. Mayo Clinic Proc 2001; 76: 1199-203.
10. Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, Brausi M a kol. Prerušovaná androgénová deprivácia pre lokálne pokročilý a metastatický karcinóm prostaty: výsledky randomizovanej štúdie fázy 3 Juhoeurópskej uronkologickej skupiny. Eur Urol 2009; 55: 1269-77. EPUB 2009 21. februára.
11. Sato N, Akakura K, Isaka S, Nakatsu H a kol .; Študijná skupina prostaty Chiba. Prerušovaná supresia androgénu pre lokálne pokročilý a metastatický karcinóm prostaty: predbežná správa o prospektívnej multicentrickej štúdii. Urology 2004; 64: 341-5.
12. Spry NA, Kristjanson L, Hooton B, Hayden L a kol. Nežiaduce účinky na kvalitu života vyplývajúce z liečby sa môžu zotaviť s prerušovanou supresiou androgénu u mužov s rakovinou prostaty. Eur J Cancer 2006; 42: 1083-92.
13. Calais da Silva FE, Calais da Silva FM, Goncalves F, Santos A a kol. Vyhodnotenie vedľajších účinkov na kvalitu života a trvanie liečby v štúdii fázy III intermitentnej monoterapie verzus kontinuálna kombinovaná androgénová deprivácia. Zborník z výročných stretnutí ASCO. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl 15): abstrakt 5064.
14. Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, Sikaris K a kol. Diferenciálna odpoveď prostatického špecifického antigénu na nárast testosterónu po analógu hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón pri rakovine prostaty a benígnej hypertrofii prostaty. BJU Int 2000; 85: 690-5.
15. Schally AV. Analógy hormónov uvoľňujúcich luteinizačný hormón: ich vplyv na kontrolu tumorigenézy. Peptides 1999; 20: 1247-62.
16. Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. Analógy LHRH ako protirakovinové látky: hypofýzové a extrapituitárne miesta účinku. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 709-20.
17. Oefelein MG, Cornum R. Neschopnosť dosiahnuť hladiny kastrátov testosterónu počas liečby agonistami hormónov uvoľňujúcich luteinizačný hormón: dôvod na sledovanie testosterónu v sére a algoritmus rozhodovania o liečbe. J Urol 2000; 164: 726-9.
18. US FOOD and Drug Administration. Plenaxis (abarelix pre injekčnú suspenziu) 25. novembra 2003. Prístup k 14. februáru 2009, dostupné z http://www.fda.gov/cder/infopage/plenaxis/default/htm
19. Weston PMT, Hammonds J, Vaughton Oleson TK, Jensen JK a kol. Degarelix; nový antagonista GnRH testovaný v multicentrickej randomizovanej štúdii zameranej na zisťovanie dávky u pacientov s rakovinou prostaty. BJU Int 2004; 94 (Suppl 2): 57.
20. Tammela T, Iversen P, Johansson J, Persson B a kol .; Študijná skupina Degarelix. Degarelix; multicentrická, randomizovaná štúdia fázy II testujúca nový blokátor receptorov GnRH u pacientov s rakovinou prostaty. Eur Urol Suppl 2005; 4: 228.
21. Poppel van H, Tombal B, Rosette J, Persson B a kol. Degarelix: Nový blokátor receptorov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) - výsledky jednoročnej multicentrickej randomizovanej štúdie fázy 2 zameranej na zisťovanie dávok v liečbe rakoviny prostaty. Eur Urol 2008; 54: 805-15.
22. Gittelman M, Pommerville PJ, Persson BE, Jensen J a kol .; Študijná skupina Degarelix. Jednoročná otvorená, randomizovaná štúdia fázy II zameraná na zisťovanie dávok degarelixu na liečbu rakoviny prostaty v Severnej Amerike. J Urol 2008; 180: 1986-92.
23. Americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv. Degarelix. 29. decembra 2008. Dostupné z: http // www.fda.gov/cder/Offices/OODP/whatsnew/Degarelix.htm. Prístup k 14. februáru 2009.
24. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C a kol. Účinnosť a bezpečnosť degarelixu: 12-mesačná, komparatívna, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III paralelných skupín fázy III u pacientov s rakovinou prostaty. BJU Int 2008; 102: 1531-8.
25. Morote J, Orsola A, Planas J, Trilla E a kol. Predefinovanie klinicky významných kastračných hladín u pacientov s rakovinou prostaty, ktorí sú liečení kontinuálnou androgénovou depriváciou. J Urol 2007; 178: 1290-5. EPUB 2007 14. augusta.
26. Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schröder F a kol. Liečba Degarelixom vs. leuprolidom u pacientov s pokročilým karcinómom prostaty: zlyhania PSA počas randomizovanej posterovej relácie EAU 2009 fázy III (CS21) EAU 2009.
27. Heidenreich A. Klinická účinnosť a bezpečnosť triptorelín pamoátu (Pamorelin®) pri liečbe pokročilého karcinómu prostaty u 1 432 pacientov. Posterové zasadnutie DGU 2008.
28. McLeod D, Zinner N, Tomera K, Gleason D a kol .; Študijná skupina Abarelix. Multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia fázy 3 abarelixu oproti leuprolidacetátu u mužov s rakovinou prostaty. Urology 2001; 58: 756-61.
29. Soloway MS, Chodak G, Vogelzang NJ, Block NL a kol. Zoladex verzus orchiektómia v liečbe pokročilého karcinómu prostaty: randomizovaná štúdia. Urology 1991; 37: 46-51.
30. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffiths K. Porovnanie analógu LHRH (Zoladex) s orchiektómiou u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty. Br J Urol 1991; 67: 502-8.
31. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL a kol .; Študijná skupina pre prostatu Zoladex. Goserelín verzus orchiektómia v liečbe pokročilého karcinómu prostaty: konečné výsledky randomizovanej štúdie. Urology 1995; 46: 220-6.
32. Sarosdy MF, Schellhammer PF, Soloway MS, Vogelzang NJ a kol. Endokrinné účinky, účinnosť a znášanlivosť 10,8 mg depotnej formulácie goserelíniumacetátu podávanej každých 13 týždňov pacientom s pokročilým karcinómom prostaty. BJU Int 1999; 83: 801-6.
33. Zmena HW, Zerbib M, Pagano F, Coptcoat MJ. Randomizovaná otvorená porovnávacia štúdia účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti depotu leuprorelín acetátu 1M a 3M u pacientov s pokročilým karcinómom prostaty. Eur Urol 1996; 30 (Suppl 1): 7-14.
34. Jocham D. Leuprorelin, trojmesačný depot v liečbe pokročilého a metastatického karcinómu prostaty: výsledky dlhodobého sledovania. Urol Int 1998; 60 (Suppl 2): 18-24.