Dlhodobo pôsobiace progestínové antikoncepčné prostriedky - pharma -kritik - dostupné online
Dlhodobo pôsobiace progestínové antikoncepcie
Okrem kombinovaných hormonálnych kontraceptív, ktoré sa dodnes používajú najčastejšie, boli vyvinuté aj čisté progestínové antikoncepcie. Sú zvlášť vhodné na použitie ako antikoncepcia s dlhodobým účinkom. Na jednej strane sa môžu injikovať intramuskulárne vo forme depotných prípravkov. Na druhej strane sú k dispozícii aj depotné systémy, ktoré sú subkutánne implantované alebo zavedené intrauterinne a účinné roky. Dlhodobo pôsobiace progestínové antikoncepčné prostriedky sa považujú za obzvlášť bezpečné antikoncepčné prostriedky.
Depotný medroxyprogesterón
Medroxyprogesterón-acetát (MPA) je syntetický progestín, ktorý sa používal v antikoncepčných prostriedkoch na hormonálnu substitučnú liečbu a skôr na liečbu metastatického karcinómu prsníka. Depotný prípravok s MPA (Depo-Provera®) bol predstavený ako antikoncepcia vo viac ako 90 krajinách od roku 1967 a používa sa ako jeden z najdôležitejších antikoncepčných prostriedkov vo vládnych programoch kontroly pôrodnosti v afrických a ázijských krajinách.
Okrem gestagénneho má medroxyprogesterón aj androgénne a antiestrogénne účinky. Inhibuje uvoľňovanie gonadotropínov. Za antikoncepčný účinok je zodpovedná inhibícia ovulácie a zmeny endometria a hlienu krčka maternice. Ak sa podáva intramuskulárne, Depot-MPA sa pomaly absorbuje z tkaniva. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú asi po 3 týždňoch. Ich množstvo sa u jednotlivých jedincov líši pomerne výrazne. V priebehu nasledujúcich týždňov hladina pomaly klesá (zjavný polčas asi 50 dní); Účinná látka sa dá v krvi zistiť až 9 mesiacov po jednej injekcii. (1) Plodnosť sa obnovuje s oneskorením. MPA sa metabolizuje hlavne v pečeni. Úlohu v tom zohráva cytochróm CYP3A.
Najväčšie štúdie, ktoré skúmali účinnosť depotného MPA ako antikoncepcie, pochádzajú z 80. rokov a koordinuje ich výskumné oddelenie WHO na celom svete. V týchto štúdiách WHO, z ktorých každá trvala dva roky a na ktorých sa zúčastnilo celkovo viac ako 2 500 žien, sa porovnával depotný MPA s iným depotným progestogénom, ktorý nie je k dispozícii vo Švajčiarsku. Riziko nechceného tehotenstva bolo veľmi malé: z 1587 žien liečených depotným MPA dve otehotneli do jedného roka (Pearl index 0,1 na 100 žien/rok). Podľa preskúmania spoločnosti Cochrane, ktoré obsahuje ďalšiu štúdiu, je Pearl Index Depot-MPA 0,2. (2) Výrobca udáva Pearl Index 0,3.
Depot-MPA bol skúmaný aj pre ďalšie indikácie v niekoľkých štúdiách. Napríklad bolesť spojená s endometriózou, funkčnou metrorágiou/hypermenoreou a postmenopauzálnymi návalmi horúčavy možno priaznivo ovplyvniť depotným MPA.
Počas liečby depotným MPA sa takmer pravidelne vyskytujú poruchy menštruačného cyklu, ktoré sú typické pre liečbu iba progestínom. Môže sa vyskytnúť nepravidelné krvácanie rôznych tvarov a intenzít. Po 12 mesiacoch je viac ako polovica liečených amenorrhoická. Predĺžené krvácanie je jedným z najbežnejších dôvodov ukončenia liečby MPA. Ak neexistujú žiadne kontraindikácie, estrogénový prípravok alebo kombinovaná antikoncepcia môžu skrátiť nepretržité krvácanie. Okrem toho sú najčastejšími nepriaznivými účinkami prírastok hmotnosti, bolesti hlavy, zmeny nálady a bolesti brucha. (3)
Podľa niekoľkých štúdií môže liečba depotným MPA viesť k zníženiu kostnej denzity. Predpokladá sa, že je za to zodpovedný znížený estrogénový účinok. V nepublikovanej placebom kontrolovanej štúdii sa hustota kostí u dospelých žien po 5 rokoch liečby znížila o 5 až 6% v chrbtici, bedrách a krčku stehnovej kosti. Dva roky po ukončení liečby bol rozdiel oproti placebovej skupine opäť menší, ale stále štatisticky významný. (1) V prípadových kontrolných štúdiách bola kostná denzita tiež nižšia u dospievajúcich, ktorí boli liečení depotným MPA, ako v kontrolnej skupine. To viedlo Americkú agentúru pre lieky k vydaniu varovania v roku 2004 a k obmedzeniu schválenia depotného MPA, čo sa dnes vzťahuje aj na Švajčiarsko (pozri nižšie). (4) Liečba depotným MPA znižuje celkový obsah LDL a HDL- Hladina cholesterolu ľahká. Klinický význam tejto zmeny nie je známy. Zdá sa, že riziko trombózy a rakoviny prsníka stúpa menej ako pri kombinovanej hormonálnej antikoncepcii. (1,3)
Existujú dôkazy, že exogénne progestíny môžu spôsobiť malformácie počas tehotenstva. Pred použitím je potrebné vylúčiť graviditu. Antikoncepcia s depotným MPA počas dojčenia sa považuje za prijateľnú, aj keď sa MPA vylučuje do materského mlieka. Nie sú známe žiadne negatívne účinky na dojčené deti. (3)
Očakávajú sa interakcie pri súčasnom podávaní induktorov CYP3A, ako sú fenytoín a iné antiepileptiká, a preto je potrebné pri súčasnom použití skrátiť injekčný interval na 8 až 10 týždňov. Účinnosť môžu znížiť aj prípravky z ľubovníka bodkovaného.
Dávkovanie, administratíva, náklady
Depot-Medroxyprogesteron (Depo-Provera®) je dostupný ako jednorazová injekčná striekačka alebo punkčná ampulka s obsahom 150 mg. Je schválený ako prostriedok antikoncepcie a liečby vazomotorických porúch v menopauze u žien, u ktorých sú estrogény kontraindikované. Liečba dlhšia ako 2 roky sa odporúča, iba ak nie je možné použitie inej antikoncepcie. Depot-MPA sa podáva každých 12 až 13 týždňov v dávke 150 mg i.m. podané. Ročné náklady na lieky dosahujú približne 140 CHF plus náklady na štyri injekcie, čo vedie k ďalším ročným nákladom okolo 100 CHF. To znamená, že liečba je v priemere nákladnejšia ako podkožným implantátom, IUD alebo lacnou tabletkou.
Subkutánny implantát etonogestrelu
Prvý subkutánne implantovateľný depotný prípravok progestogénu s levonorgestrelom (Norplant®) bol uvedený na trh v roku 1983. Postupom času sa vyvíjal ďalej, vo Švajčiarsku sa už však nepredáva. Vo Švajčiarsku je však schválený subkutánny implantát s etonogestrelom (Implanon®). Výhodou subkutánneho implantátu je spoľahlivá antikoncepcia niekoľko rokov po implantácii.
Implanon® sa skladá z plastovej tyčinky dlhej 4 cm a priemeru 2 mm, ktorá sa implantuje do podkožia stredného ramena. Hlavná časť obsahuje 68 mg etonogestrelu, ktorý rovnako ako iné progestíny inhibuje uvoľňovanie gonadotropínov a tým aj ovuláciu. Za antikoncepčný účinok sú čiastočne zodpovedné aj zmeny endometria a hlienu krčka maternice. Etonogestrel účinkuje ako dezogestrel, ktorého metabolit je, menej androgénny ako levonorgestrel.
Z depa sa denne uvoľní asi 60 až 70 mikrogramov etonogestrelu, ktoré sú prakticky stopercentne biologicky dostupné. Po troch rokoch objem dodávky klesne na zhruba polovicu. Etonogestrel sa metabolizuje v pečeni, pričom dôležitú úlohu hrá cytochróm CYP3A. Po odstránení implantátu plazmatické hladiny klesnú do jedného týždňa na nesmierne nízke hodnoty. (5,6)
V 8 porovnávacích štúdiách prípravkov Implanon® a Norplant® bolo pozorovaných celkovo viac ako 1400 žien v priemere 3 roky. Do štúdií neboli zahrnuté obézne ženy, pretože implantát etonogestrelu je u nich menej spoľahlivý. Počas približne 27 000 mesiacov, počas ktorých boli implantáty ponechané na mieste, sa v týchto štúdiách zjavne nevyskytli žiadne tehotenstvá. Výrobná spoločnosť však neskôr pripustila, že nie všetky údaje boli v niektorých štúdiách uvedené správne. (7)
Príležitostne sa uvádza lokálne podráždenie pokožky po implantácii (5%) a bolesť zo zavedeného implantátu (4%). Predĺžený zápal, modriny a infekcie sú zriedkavé. Odstránenie môže byť ťažké, ak nie je možné tyč cítiť, pretože bola implantovaná príliš hlboko alebo je sekundárne vykĺbená. Na hľadanie implantátu, ktorý nie je možné hmatať, sa odporúča vykonať ultrazvukové vyšetrenie;
Ďalšími relatívne častými vedľajšími účinkami sú bolesť hlavy a hrudníka. Akné sa môže po implantácii zhoršiť, ale môže sa tiež zlepšiť. Hladina cholesterolu sa môže mierne znížiť, ale HbA1c sa môže zvýšiť. Príležitostne sa vyskytujú zvýšené hodnoty bilirubínu a gama-GT, pravdepodobne ako výraz mierneho narušenia hepatocelulárnej funkcie. Antikoncepcia obsahujúca iba gestagén ovplyvňuje zrážanie krvi v menšej miere ako kombinovaná antikoncepcia a tiež menej zvyšuje krvný tlak. Na rozdiel od depotného medroxyprogesterónu sa u progestagénových implantátov nezistilo žiadne zníženie kostnej denzity. (8)
Existujú dôkazy, že exogénne progestíny môžu spôsobiť malformácie počas tehotenstva. Pred implantáciou je potrebné vylúčiť graviditu. Etonogestrel prechádza do materského mlieka, ale použitie ako antikoncepcia počas dojčenia sa považuje za prijateľné.
Etonogestrel je substrátom cytochrómu CYP3A. Inhibítory CYP3A, ako je klaritromycín (Klacid® atď.), Ketokonazol (Nizoral®) a antiretrovírusové lieky, ako je ritonavir (Norvir®), môžu viesť k zvýšeniu hladín etonogestrelu a zvýšeniu vedľajších účinkov. Induktory CYP3A, ako sú fenytoín, karbamazepín, rifampicín (Rimactan®) alebo ľubovník bodkovaný, môžu zhoršiť antikoncepčný účinok implantátu urýchlením odbúravania etonogestrelu. Implanon® by sa preto nemal používať pri užívaní liekov indukujúcich enzýmy.
Dávkovanie, administratíva, náklady
Implantát Etonogestrel (Implanon®) je schválený ako hormonálna antikoncepcia. Implantuje sa v lokálnej anestézii pomocou aplikátora do podkožia nedominantného nadlaktia pozdĺž sulcus bicipitis. Ak nebola nasadená žiadna hormonálna antikoncepcia, implantácia sa má uskutočniť 1. až 5. deň menštruácie. Po incízii v lokálnej anestézii sa implantát odstráni pomocou svorky. Implantát by sa mal vybrať najneskôr po 3 rokoch, pretože spoľahlivá antikoncepcia bola preukázaná až 3 roky. V prípade obezity treba o zmene uvažovať po 2 rokoch.
Implantát stojí 332,55 CHF plus náklady na implantáciu a odstránenie v lokálnej anestézii. Zvyčajné ceny vo Švajčiarsku sú 400 CHF za implantát plus implantáciu a 150 CHF za odstránenie. Ak sa implantát nechá tri roky podľa plánu, bude to mať za následok ročné náklady okolo 180 CHF. Je to lacnejšie ako ošetrenie depotným medroxyprogesterónom, ale nákladnejšie ako IUD alebo mikrotableta alebo minitableta.
Intrauterinný systém levonorgestrelu
Ako ďalší vývoj medených špirál sa v 70. rokoch vyvinuli vnútromaternicové systémy (IUS), ktoré uvoľňujú hormóny do dutiny maternice, kde pôsobia lokálne. Najbežnejším je dnes IUS v tvare T, ktorý dodáva levonorgestrel, ktorý sa tiež používa v kombinovanej antikoncepcii a v podkožných implantátoch. Vo Švajčiarsku sa IUS predáva pod menom Mirena®.
Umiestnený v maternicovej dutine, IUS spočiatku uvoľňuje okolo 20 mikrogramov levonorgestrelu za deň z valcového zásobníka vo zvislej nohe. Progestín je absorbovaný endometriom, kde dosahuje vysoké koncentrácie a odtiaľ je tiež dostupný systémovo. Namerané plazmatické hladiny ukazujú veľké medziindividuálne rozšírenie. V priemere sú asi polovičné oproti tým, ktoré sa dosiahli pri perorálnom alebo subkutánnom podaní. Za antikoncepčný účinok je primárne zodpovedná zmena viskozity hlienu krčka maternice. Znižuje sa tiež proliferácia endometria a atrofia endometria sa rozvinie v priebehu niekoľkých týždňov, čo tiež pravdepodobne zabráni otehotneniu. Účinok na endometrium tiež znižuje trvanie a intenzitu menštruačného krvácania; Amenorea sa často objaví po niekoľkých mesiacoch, ale bez toho, aby dozrievanie vaječníkov a ovulácia boli pravidelne potláčané. Množstvo uvoľneného levonorgestrelu časom klesá. (10) Levonorgestrel sa metabolizuje v pečeni za účasti CYP3A. Metabolity sú prevažne hormonálne neaktívne.
Rovnako ako iné dlhodobé antikoncepčné prostriedky, aj levonogestrel IUS sa považuje za veľmi spoľahlivú antikoncepciu. Štúdie dokumentujú vysokú úroveň účinnosti počas 5 rokov. V prehľade Cochrane sú zhrnuté 4 randomizované porovnávacie štúdie s vnútromaternicovými vnútromaternicovými vnútromaternicovými telieskami a 1 porovnávacia štúdia so subkutánnym implantátom levonorgestrelu s celkovým počtom vyšetrení viac ako 8 000 žien. V porovnaní s medenými špirálami s medeným povrchom viac ako 250 mm2 a v porovnaní so subkutánnym implantátom neboli žiadne rozdiely v riziku tehotenstva. Naproti tomu riziko tehotenstva s medenou špirálou s povrchom menším ako 250 mm2 bolo o niečo vyššie. (11)
Účinnosť IUS uvoľňujúceho progestín pri liečbe funkčnej menorágie/hypermenorey sa v randomizovaných štúdiách s placebom alebo bez liečby neporovnávala. Ak by boli ženy s menorágiami namiesto priamej hysterektómie liečené IUS levonorgestrel, od dobrej plánovanej hysterektómie by sa dalo upustiť. Pri porovnateľnej kvalite života boli náklady za 5 rokov signifikantne nižšie ako v skupine, v ktorej sa začala hysterektómia priamo. (12) V neskoršej analýze poslednej uvedenej štúdie sa však porovnali lepšie sexuálne funkcie po hysterektómii s liečbou IUS. hlásené. (13)
V menších štúdiách sa levonorgestrel IUS skúmal aj na liečbu symptómov endometriózy. IUS môže byť schopný zmierniť príznaky spojené s menštruáciou a zabrániť relapsom po chirurgickom zákroku. Neexistujú však žiadne štúdie, ktoré by spoľahlivo dokázali takýto prínos. (14)
Zmeny frekvencie a závažnosti krvácania sú najčastejšími nežiaducimi účinkami levonorgestrelu IUS. Škvrny sa vyskytujú často, najmä v prvých mesiacoch po implantácii, a potom sa zvyčajne premenia na amenoreu. V porovnaní s inými progestagénovými kontraceptívami sú amenorey s IUS ešte bežnejšie. Aj keď je zvyčajne žiaduce slabšie alebo žiadne krvácanie, štúdie zistili, že najčastejším dôvodom predčasného odstránenia IUS nie je žiadna menštruácia. Pred implantáciou je nevyhnutné mať dobré informácie o očakávaných zmenách krvácania. Môže sa vyskytnúť aj častejšie a dlhšie krvácanie. (11)
Ostatné hormonálne vedľajšie účinky sú podobné ako pri iných liečbe progestínom: môžu sa vyskytnúť bolesti hlavy, akné, prírastok hmotnosti a zmeny nálady a väčšie cysty na vaječníkoch. Nezdá sa, že by mal nejaký negatívny vplyv na hustotu kostí.
Lokálne problémy sú podobné problémom s nehormonálnym IUD. Vložka môže byť bolestivá, a preto môže byť nevyhnutný cervikálny blok, najmä u nulipárnych žien. Najobávanejšou je perforácia maternice, ktorá môže nastať pri zavádzaní. V literatúre je uvedená frekvencia 0 až 1,3 na 1 000 vkladov. Ako rizikové faktory sa uvádzajú zavedenie po pôrode alebo prerušenie a retroflektovaná maternica. IUS môže tiež zmeniť svoju polohu v neskoršom časovom okamihu: Ak nie je možné švy pripevnené k IUS na lokalizáciu nahmatať alebo ich počas kontroly nie je možné vidieť, je potrebné intrauterinnú polohu skontrolovať pomocou vaginálneho ultrazvuku. (10)
Prítomnosť intrauterinného cudzieho telesa môže podporiť lokálnu infekciu. U žien s vyšším rizikom pohlavných chorôb by mala byť indikácia IUS opatrná. Infekcia by mala byť vylúčená alebo liečená pred umiestnením. Tehotenstvo bolo popísané v jednotlivých prípadoch so zavedeným IUS. Levonorgestrel sa u dojčiacich matiek vylučuje v malom množstve do materského mlieka. Nezdá sa však, že by došlo k negatívnym účinkom na dojčené dieťa. (10)
Neštudovalo sa, ale je možné si, že inhibítory CYP3A vedú k vyšším hladinám levonorgestrelu v plazme a k ďalším hormonálnym vedľajším účinkom. Pretože lokálna dostupnosť v endometriu je do značnej miery nezávislá od induktorov CYP3A, nemalo by to ohroziť antikoncepciu.
Dávkovanie, administratíva, náklady
Mirena® je plastová konštrukcia v tvare T s celkovou dĺžkou 32 mm a po zložení má po vložení priemer 4,8 mm. Valcovitý rezervoár vo vertikálnej končatine obsahuje celkovú dávku 52 mg levonorgestrelu. Odporúčaná doba uchovávania ako antikoncepcia a na liečbu menorágie je 5 rokov; U žien, ktoré majú v čase zavedenia 45 rokov alebo viac, možno uvažovať o dlhšej dobe liečby. (15) V rámci prevencie hyperplázie endometria substitúciou estrogénom je zdokumentovaná maximálna dĺžka liečby 2 roky. Správna vnútromaternicová poloha by sa mala po zavedení potvrdiť ultrazvukovým vyšetrením. Spravidla sa IUS dá odstrániť potiahnutím stehov vyčnievajúcich z krčka maternice. V prípade potreby je možné vložiť nový IUS
IUS stojí 228,85 CHF. Podľa tarify Tarmed stojí vložka a ultrazvuková kontrola tiež okolo 130 CHF a vzdialenosť do 25. Pri päťročnom trvaní sa ročné náklady pohybujú okolo 80 CHF. Je to výrazne lacnejšie ako v prípade iných hormonálnych kontraceptív.