EOSINOFILNÁ ESOFAGITÍDA - NOVÉ CHOROBY; Časopis Galenus
Eozinofília pažeráka bola opísaná v súvislosti s eozinofilnou gastroenteritídou, zriedkavým stavom, ktorý môže v závislosti od vrstvy postihnutého tráviaceho traktu spôsobiť množstvo príznakov, ako je malabsorpcia, dysmotilita a ascites. Ak je gastrointestinálna eozinofília obmedzená na pažerák, je sprevádzaná charakteristickými príznakmi a sú vylúčené iné príčiny eozinofílie, je použitý výraz eozinofilná ezofagitída.
Eozinofilná ezofagitída je chronické, imunologicky sprostredkované ochorenie pažeráka, ktoré sa klinicky vyznačuje príznakmi súvisiacimi s dysfunkciou pažeráka a histologicky prevažne eozinofilným zápalom. Je dôležité rozlišovať medzi eozinofilnou ezofagitídou, klinicko-patologickou diagnózou a eozinofíliou pažeráka pri absencii charakteristických symptómov, čo je situácia, ktorá sa vyskytuje pri viacerých ochoreniach, ako je gastroezofageálny reflux, vaskulitída, precitlivenosť na lieky.
Pažerák, ktorý zvyčajne neobsahuje eozinofily, je imunologicky aktívny orgán schopný prijímať eozinofily v reakcii na rôzne podnety. Bola teda pozorovaná sezónna tendencia k eozinofilnej ezofagitíde, čo naznačuje úlohu aeroalergénov. Na experimentálnych modeloch vyvolali niektoré bežné alergény v domácnostiach, ako napríklad prach, roztoče a plesne, eozinofíliu pažeráka. Polovica dospelých pacientov s eozinofilnou ezofagitídou má potravinovú alergiu na najmenej jednu potravinu. Najčastejšie ide o alergiu na arašidy (38%), vajcia (27%) a sóju (23%).
Najmenej jedna tretina dospelých a viac ako 40% detí s eozinofilnou ezofagitídou má alergické ochorenie. Najsilnejšia asociácia je s astmou (14-70% prípadov) a alergickou nádchou (40-75%). Niekoľko štúdií uvádzalo, že najmenej polovica pacientov s eozinofilnou ezofagitídou mala v minulosti atopiu.
Prevalencia eozinofilnej ezofagitídy sa zvyšuje, čo dokazujú štúdie uskutočnené v USA, Holandsku a Dánsku, čiastočne z dôvodu zvýšenej expozície alergénom v dôsledku znečistenia a nadmerného používania potravinárskych prídavných látok, čiastočne zo zvýšenej prístupnosti a používania endoskopie a informovanosti.
Posledné dôkazy naznačujú, že patogenéza eozinofilnej ezofagitídy je imunitná, sprostredkovaná Th2, so zvýšenými hladinami žírnych buniek pažeráka, IL-5, TGF-,1, IgE a FcᵋRI-pozitívnych buniek. Dysfunkcia pažeráka je sekundárna v dôsledku procesu remodelácie pažeráka, riadeného cytokínom Il-5, identifikovaným v biopsiách pacientov. Genetický lokus zapojený do predispozície k tomuto stavu sa javí ako 5q22. Ukázalo sa, že gén pre stromálny lymfopoetín (TLSP), cytokín zapojený do diferenciácie buniek Th2, je miestom citlivosti na eozinofilnú ezofagitídu. Predpokladá sa, že eozinofily v pažeráku exprimujú HLA-DR a môžu pôsobiť ako bunky prezentujúce antigén.
Eozinofilná ezofagitída postihuje predovšetkým mužov (pomer mužov a žien 3: 1) a má dva vrcholy veku (detstvo a dekády 3 a 4). Choroba sa môže vyskytnúť v akomkoľvek veku a môže postihnúť každú rasu alebo etnickú skupinu, hoci veľa štúdie preukázali prevahu v nehispánskej bielej populácii. Objektívne klinické vyšetrenie je nešpecifické a neprehliadnuteľné.
U dospelých sú príznaky trochu stereotypné a zahŕňajú dysfágiu, bolesť na hrudníku, dopad na misku s jedlom a bolesť v hornej časti brucha. Pacienti sa tiež môžu sťažovať na anorexiu, skoré sýtosti, zvracanie, nafukovanie sa do vzduchu a príznaky podobné refluxnej chorobe, ale odolné voči obvyklej lekárskej a chirurgickej liečbe GERD. Novorodenci a kojenci majú ťažkosti s jedením a školské deti majú zvracanie alebo bolesti. U dospievajúcich je prevládajúcim príznakom dysfágia.
Najbežnejším príznakom je solídna dysfágia. U pacientov s dysfágiou vyšetrených na endoskopických klinikách sa pozorovala prevalencia až 15%. Bolesť na hrudníku je druhým najčastejším príznakom u dospelých s eozinofilnou ezofagitídou. Dopad na jedlo vyžadujúci endoskopické odstránenie bolusu sa vyskytuje u najmenej jednej tretiny dospelých pacientov. Pacienti vyvinú mechanizmy na predchádzanie alebo minimalizáciu príznakov, ako je vyhýbanie sa tvarovaným a objemným potravinám (mäso, chlieb), kyslým nápojom a alkoholu, krájanie jedla na kúsky, nadmerné žuvanie, príjem tekutín počas jedla.
Podskupina pacientov má pri prezentácii typické príznaky eozinofilnej ezofagitídy, ale reaguje klinicky a má histologické zlepšenie liečby PPI, napriek vylúčeniu refluxnej choroby. Použité termíny sú eozinofília pažeráka reagujúca na PPE a eozinofilná ezofagitída reagujúca na PPI. Možné vysvetlenia sú hojenie poškodenej epiteliálnej bariéry, zabránenie ďalšej aktivácii imunity, zníženie životnosti eozinofilov, inherentné protizápalové vlastnosti PPI alebo nespoľahlivé diagnostické testy.
Z paraklinického hľadiska majú pacienti eozinofíliu v periférnej krvi, takmer polovica z nich má hladiny nad 300 - 350/mmc. Periférna eozinofília klesá po liečbe topickými steroidmi a koreluje s počtom tkanivových eozinofilov. Celkový IgE je zvýšený u viac ako 50% pacientov s eozinofilnou ezofagitídou (›114 kU/l), ale nepredikuje terapeutickú odpoveď bez poklesu po 2 týždňoch liečby budezonidom.
Asociácia porúch motility s eozinofilnou ezofagitídou je kontroverzná, niektoré štúdie ukazujú abnormality, ako sú kontrakcie s vysokou amplitúdou, zvýšené tlaky a kontrakčné vlny pažeráka s neusporiadaným vzorom a iné poukazujú na normálnu pohyblivosť. Manometria a metrika pH pažeráka u detí s eozinofilnou ezofagitídou preukázali koreláciu medzi neúčinnou peristaltikou a dysfágiou u týchto detí v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Horná zažívacia endoskopia s biopsiou zostáva jedinou bezpečnou diagnostickou metódou pre eozinofilnú ezofagitídu. Medzi abnormality pažeráka pozorované u týchto pacientov patria pevné pažerákové krúžky (nazývané tiež zvlnené alebo tracheálne), prechodné pažerákové krúžky (nazývané tiež mačacie záhyby alebo felinizácia), belavé výpotky, pozdĺžne ryhy, edém, difúzne zúženie pažeráka, červený pažerák, kaliber. sliznice s tržnými ranami pažeráka vyvolanými prechodom endoskopu, čo pažeráku v závažných formách dáva vzhľad krepového papiera. Žiadny z týchto endoskopických aspektov nie je patognomický, vyskytuje sa pri iných ochoreniach pažeráka.
A, Normálny pažerák. , pozdĺžne drážky. C., Biele slizničné plaky. D, Tracheálne alebo pažerákové krúžky. E, úzkorozchodný pažerák s tržnou ranou sliznice postendoskopia.
Rádiografia s báriom môže identifikovať množstvo anatomických a slizničných abnormalít pri eozinofilnej ezofagitíde a poskytnúť informácie o dĺžke a priemere komplikovaných striktúr pažeráka. Jeho citlivosť ako diagnostického testu je nízka, čo sa bežne neodporúča.
Pre adekvátne patologické vyšetrenie je potrebné odobrať 2-4 biopsie z proximálneho a distálneho pažeráka. Prahová hodnota pre histologickú diagnózu eozinofilnej ezofagitídy je 15 eozinofilov/mikroskopické pole (takzvaná „špičková hodnota“ - získaná z oblasti s najvyššou hustotou eozinofilov). U symptomatických pacientov (s nevysvetliteľnou dysfágiou) a normálneho endoskopického vzhľadu a u asymptomatických pacientov s endoskopickými abnormalitami je potrebné vykonať biopsie antra a dvanástnika, aby sa vylúčili iné príčiny eozinofílie pažeráka.
V jednej štúdii malo z 222 pacientov s dysfágiou 15% histologický dôkaz eozinofilnej ezofagitídy. Takmer 10% pacientov s normálnym endoskopickým vzhľadom malo histologické dôkazy o eozinofilnej ezofagitíde. Pokiaľ ide o optimálny počet biopsií potrebných na zvýšenie diagnostickej presnosti, jedna štúdia preukázala zvýšenie diagnostickej citlivosti na 84% pre 2 biopsie, 97% pre 3 biopsie a 100% pre 6 bioptických vzoriek.
Okrem prahovej hodnoty ›15 eozinofilov/cpm sa zistili ďalšie histopatologické zmeny (tabuľka 1). Aj keď sa tento prah nedosiahne, niektoré histologické aspekty môžu naznačovať diagnózu. Častejšia je prítomnosť extracelulárnych eozinofilných granúl, predstavovaných extracelulárnymi depozitmi proteínových granúl (vrátane eozinofilnej peroxidázy, hlavného základného proteínu a neurotoxínu odvodeného od eozinofilov), eozinofilných mikroabscesov a povrchovej startifikácie eozinofilmi. Štúdia u pediatrických pacientov ukázala, že hyperplázia bazálnych epiteliálnych buniek a extracelulárne eozinofilné granuly korelujú so symptomatológiou.
Histologické aspekty . A, Normálny pažerák. , eozinofilná ezofagitída. C.,eozinofilná ezofagitída s povrchovou stratifikáciou eozinofilov . D,eozinofilná ezofagitída, mikroabsces.
Histologické aspekty pri eozinofilnej ezofagitíde
| slizničná eozinofília |
| Mikroabscesy s eozinofilmi |
| Povrchová stratifikácia eozinofilov |
| Extracelulárne eozinofilné granule |
| Epiteliálna deskvamácia |
| Hyperplázia bazálnej vrstvy |
| Široké medzibunkové priestory |
| Subepiteliálna fibróza/skleróza - fibróza v lamina propria |
| Mastocytóza a degranulácia mastocytov |
| CD8 + lymfocyty a B lymfocyty |
| Predĺženie papilárnych hrebeňov |
Vlastná lamina fibróza sa pozoruje na väčšine biopsií u pacientov s eozinofilnou ezofagitídou, dospelých i detí, a málo odpovedá na topickú liečbu steroidmi alebo anti-IL-5 protilátkami (mepolizumab). Biopsie týchto pacientov ukazujú zvýšený počet mastocytov a buniek prenášajúcich IgG v porovnaní s tými, ktoré majú refluxnú chorobu. Pacienti s eozinofilnou ezofagitídou majú tiež zvýšený počet intraepiteliálnych regulačných T lymfocytov.
Medzi komplikácie choroby patrí: vplyv potravy, zúženie pažeráka, úzky pažerák a perforácia pažeráka. Prevalencia potravinových dopadov u týchto pacientov sa pohybuje medzi 30% a 55% vo veľkých skupinách pacientov. Z pacientov, ktorí šli k lekárovi kvôli dopadu na jedlo, sa zistilo, že 11% až 55% malo eozinofilnú ezofagitídu. Striktúry pažeráka sa môžu vyvinúť až u tretiny pacientov a pažerák malého kalibru asi 10%.
Existujú 3 smery liečby: diétna, liečivá a endoskopická. Vylúčením alergénov z potravy je účinná liečba eozinofilnej ezofagitídy u dospelých aj detí. Zvyčajne sú vylúčené jedlá ako sója, pšenica, vajcia, arašidy, morské plody, kravské mlieko. Diétna liečba vedie k zníženiu symptómov a v menšej miere k zlepšeniu endoskopického a histologického aspektu.
Pozorovacia štúdia uskutočnená na 98 pediatrických pacientoch preukázala priaznivý účinok 3 diétnych prístupov: elementárna strava, vylúčenie rôznych antigénov (napríklad vyššie uvedených) z potravy alebo vylúčenie z potravy na základe kožných testov na alergény, hoci percento histologického zlepšenia bolo vyššie u osôb so elementárnou stravou (96% v porovnaní s 81% a 65%).
Ďalšia štúdia, ktorá zahŕňala 50 dospelých pacientov s vylúčením 6 potravín z potravy na 6 týždňov, preukázala klinickú odpoveď (znížená dysfágia) u 94% z nich a zlepšenie endoskopického vzhľadu (u 78%) a histologické (74%). Kožné testy na rôznych alergénoch identifikovali iba 13% spúšťačov potravy. Diéta môže byť preto terapeutickou možnosťou u motivovaných pacientov.
Liečivá používané pri súčasnej liečbe eozinofilnej ezofagitídy sú flutikazónpropionát (Flovent), budezonid a inhibítory protónovej pumpy (omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol). Aj keď sú orálne steroidy účinné pri liečbe eozinofilnej ezofagitídy, ich systémové vedľajšie účinky ich použitie obmedzujú.
Fluticason znižuje počet eozinofilov v pažeráku a zmierňuje dysfágiu. Podáva sa pomocou inhalátora bez dištančnej vložky, dvakrát denne, pacienti by sa mali vyhnúť jedlu alebo pitiu 2 hodiny po liečbe. K úľave od dysfágie dôjde za niekoľko dní alebo týždňov, u väčšiny pacientov sa však po ukončení liečby objavia opakujúce sa príznaky. Nepriaznivým účinkom tohto lieku je orofaryngeálna kandidóza. Systémové steroidy sa môžu používať v prípade núdze, ako je ťažká dysfágia, hospitalizácia a chudnutie. Existujú určité dôkazy o reverzii fibrózy pažeráka liečenej budezonidom.
Odporúčaná dávka PPI na elimináciu eozinofílie pažeráka vyvolanej refluxnou chorobou je 20 - 40 mg 1 - 2 x/deň a 1 mg/kg/dávka 2-krát denne u detí po dobu 8 - 12 týždňov u dospelých ( v závislosti od pacienta a zvoleného PPI). Tieto lieky neliečia eozinofilný zápal a je často nevyhnutná kombinácia flutikazónu alebo iného steroidu. PPI sú užitočné ako ko-terapia u pacientov s eozinofilnou ezofagitídou, pretože zmierňujú príznaky sekundárne pri refluxnej chorobe, s ktorými môže koexistovať.
Liečba sodnou soľou kromolynu, montelukastom a imunosupresívami (azatioprín alebo 6-merkaptopurín) sa neodporúča pre nedostatok klinických a histologických výhod a možných nežiaducich účinkov. práve prebiehajú.
Endoskopická liečba spočíva v dilatácii pažeráka pretiahnutím striktúr alebo ich pretrhnutím alebo krúžkami, čo umožňuje voľný priechod potravy. Dilatácia môže zlepšiť okamžitú a dlhodobú dysfágiu u pacientov s vysokými stupňami striktúry pažeráka. Komplikácie endoskopickej dilatácie sa vyskytujú častejšie u mladých pacientov a tých, ktorí si vyžadujú viac dilatačných sedení, u pacientov so striktúrami v hornej 1/3 pažeráka a u tých, ktorých striktúru nie je možné prekonať pomocou endoskopu pred dilatáciou.
U niektorých pacientov sa objavia praskliny na výstelke pažeráka, ktoré môžu po rozšírení viesť k silnej bolesti na hrudníku. Perforácia pažeráka je zriedkavá, ale obávaná komplikácia dilatácie, pretože vedie k mediastinitíde s vysokou úmrtnosťou. Miera perforácie je pod 1% a bolesť na hrudníku sa vyskytuje v percentách asi 5%. Endoskopickú liečbu by mal aplikovať iba v prípade zlyhania medikamentóznej liečby a odborník so skúsenosťami s dilatáciami.