Gaucherova choroba a sfinga
Sfingozín, zlúčenina tak záhadná ako sfinga, hrá kľúčovú úlohu v metabolickej poruche Gaucherovej choroby. Vedci z výskumného centra cisárov v Bonne rozbili niektoré zložité regulačné mechanizmy choroby. Tieto zistenia boli publikované v časopise „Journal of Biological Chemistry“ (JBC) a mohli by v budúcnosti prispieť k vývoju efektívnych terapií.
Gaucherova choroba je genetická porucha metabolizmu lipidov. Existujú veľmi odlišné formy ochorenia: niektorí pacienti trpia vážnymi neurologickými poruchami a často zomierajú v detstve. Ďalších pacientov postihuje predovšetkým zväčšenie orgánov, najmä pečene a sleziny. Príznaky sa dajú zmierniť pomocou liekov. Dnes je známe, že za ochorenie je zodpovedná mutácia v určitej génovej sekvencii, takzvanom GBA1. Ale je zarážajúce, prečo jedna a tá istá mutácia spôsobuje také odlišné príznaky a klinické obrazy.
Vedci z výskumnej skupiny „Molekulárna fyziológia“ pod vedením Dr. Dagmar Wachten sa bližšie pozrela na metabolické procesy. Génová sekvencia GBA1 je zodpovedná za produkciu enzýmu GBA1, ktorý hrá dôležitú úlohu pri odbúravaní komplexných zlúčenín tuku a cukru. Takéto zlúčeniny tuku a cukru, tiež známe ako glykosfingolipidy, sú stavebnými blokmi bunkových membrán. V bunke sa staré membránové komponenty neustále rozkladajú a nahrádzajú novými. Toto odbúravanie uskutočňujú lyzozómy, bunkové organely, ktoré plnia úlohy zariadenia na recykláciu odpadu v ľudských a živočíšnych bunkách. Enzým GBA1 sa stáva aktívnym v lyzozómoch a štiepi glykosfingolipidy na menšie fragmenty.
Enzým GBA1 nefunguje správne u ľudí s Gaucherovou chorobou. Výsledkom je, že lyzozómy napučiavajú a nakoniec pretekajú ako smetný kôš: zlúčeniny tuku a cukru sa z lyzozómov vykĺzajú a plávajú v bunke. Teraz nadobúda účinnosť prvý núdzový plán: enzým GBA2 preberá a štiepi zlúčeniny tukov a cukrov mimo lyzozómov. Počas tohto procesu rozkladu sa okrem iného produkuje sfingozín. Sfingosín objavil pred viac ako sto rokmi nemecký vedec, ktorý záhadnú látku pomenoval na základe egyptskej sfingy. Sfingozín je bohužiaľ pre bunky toxický. Činnosť enzýmu GBA2 reguluje druhý havarijný plán, aby sa zabránilo otrave buniek.
Vedci použili trik, aby objasnili tento regulačný mechanizmus bunky a umožnili merateľnú aktivitu enzýmu GBA2. Zlúčenina cukru a tuku, ktorá sa má štiepiť, sa nahradila analogickou zlúčeninou, ktorej rozpad vedie k vzniku fluorescenčného produktu. Meranie fluorescencie zviditeľňuje aktivitu enzýmu. Týmto spôsobom vedci zistili, že sfingozín spomaľuje aktivitu enzýmu GBA2. Pokusy na živých organizmoch a v skúmavke vždy poskytli rovnaké výsledky: čím vyššia je koncentrácia sfingozínu v bunke, tým menej aktívny je GBA2. Vedci tiež zistili, aký mechanizmus je za tým. Sfingozín sa viaže na GBA2 a tým znižuje aktivitu enzýmu. Tento účinok je reverzibilný - akonáhle sa zníži koncentrácia sfingozínu, enzým GBA2 sa vráti do svojej starej formy.
Regulačné mechanizmy dešifrované cisárskymi vedcami by v budúcnosti mohli pomôcť vyvinúť účinné terapie pre pacientov s Gaucherovou chorobou. Stále však zostávajú nezodpovedané otázky: Prečo rovnaké genetické chyby a biochemické nálezy spôsobujú také odlišné klinické obrazy? Aký vplyv má enzým GBA2 na rast a funkciu nervových buniek? Existuje vzťah medzi aktivitou GBA2 a neurologickými poruchami, ktoré môžu byť spojené s Gaucherovou chorobou? Existuje spôsob, ako zasahovať do odbúravania tukových a cukrových zlúčenín v bunke takým spôsobom, aby toxické rozkladné produkty, ako je sfingozín, nepoškodili? Sfingosín, táto látka pripomínajúca sfinga, je naďalej záhadou.
Viac informácií:
Kritériá tejto tlačovej správy:
Novinári, vedci a učenci
Biológia, medicína
nadregionálny, národný
Výsledky výskumu, vedecké publikácie
Nemecky