Genetický mechanizmus identifikácie obezity - TUM

O určitej génovej oblasti bolo dlho podozrenie, že spôsobuje obezitu u ľudí. Zatiaľ nie sú objasnené presné mechanizmy. Vedci z Technickej univerzity v Mníchove, Massachusetts Institute of Technology (MIT), Harvard Medical School a ďalší partneri teraz dokázali, že jediná genetická zmena v tejto oblasti brzdí spaľovanie tukov a zvyšuje ich ukladanie. Štúdia sa objavila v New England Journal of Medicine.

identifikácie

Viac ako 500 miliónov ľudí na celom svete, z toho asi 15 miliónov v Nemecku, trpí obezitou. Aký vplyv má však genetická výbava každého človeka? Tím vedcov z TUM, MIT a Harvard Medical School v Bostone preto chcel spoločne preskúmať genetické príčiny obezity.

V roku 2007 sa zistilo, že oblasť v géne nazývaná FTO gén je najdôležitejším genetickým kandidátom na obezitu. Ak ľudia nosili túto oblasť, hrozilo im zvýšené riziko nadváhy. Doteraz však nebolo možné objasniť mechanizmus, ktorým táto génová oblasť spôsobuje u ľudí obezitu.

FTO pôsobí na prekurzory tukových buniek

Pomocou projektu „Roadmap Epigenomics Project“ vedci najskôr pomocou bioinformatických metód skúmali, v ktorých typoch tkanív bola oblasť FTO najsilnejšie zapnutá alebo tiež epigeneticky modifikovaná - čo je znakom konkrétnej genetickej aktivity. Dostali prekvapivý výsledok: „Mnoho štúdií sa pokúsilo spojiť oblasť FTO s oblasťami mozgu, ktoré riadia chuť do jedla alebo sklon k fyzickej aktivite,“ vysvetľuje Dr. Melina Claussnitzer, ktorá bola vedúcou autorkou štúdie a okrem iného pracuje ako vedkyňa v TUM. „Teraz sme dokázali, že regulačný región v rámci FTO má najväčší účinok v predchodcovských štádiách tukových buniek - nezávisle od okruhov v mozgu.“

Vedci preto tušili, že za vznik obezity môžu práve chybné procesy v progenitorových bunkách. Skúmali vzorky tukového tkaniva od ľudí, ktorí niesli buď normálnu, alebo rizikovú oblasť génu FTO. Výsledok: iba v rizikovej skupine boli zapnuté dva špecifické gény - IRX3 a IRX5.

Skladovanie tukov namiesto spaľovania tukov

"Toto zistenie bolo pre nás mimoriadne zaujímavé." Ďalšie experimenty ukázali, že IRX3 a IRX5 aktivujú proces, ktorý spôsobuje, že sa z prekurzorových buniek vyvinú bunky ukladajúce tuk a stratia schopnosť spaľovania tukov, “dodáva profesor Hans Hauner, profesor výživovej medicíny TUM, ktorý sa do štúdie zapojil. bol. „Tento efekt zjavne mení energetickú rovnováhu a môže prispieť k obezite,“ vysvetľuje.

Keď vedci pochopili tento proces, podarilo sa im ho aj cielene ovplyvniť: ak zapli IRX3 alebo IRX5 v kultúrach s prekurzormi buniek ľudského tukového tkaniva, aktivovali program ukladania tuku. Ak však tieto dva gény neboli aktívne, bunky spaľovali tuk a vytvárali teplo. Potom boli schopní potvrdiť výsledky v experimentoch na zvieratách: myši, u ktorých bol Irx3 vypnutý v tukových bunkách, mali zvýšený metabolizmus a nepriberali na strave s vysokým obsahom tukov.

Zmena sekvencie DNA ako možný spúšťač obezity

Vedci vo svojej štúdii dokázali nielen dešifrovať mechanizmus, ale aj presnú genetickú príčinu. Našli jedinú pozíciu v oblasti génu FTO, ktorá sa zmenila v rizikovom variante. Keď vedci opravili tento nedostatok v ľudských tukových bunkách pomocou najnovších metód genetického inžinierstva, fungovali opäť normálne a namiesto ukladania tuku zvýšili spaľovanie tukov a tvorbu tepla.

Melina Claussnitzer porovnáva dešifrovanie súvislosti medzi FTO a obezitou s odhalením trestného činu: „Hlavný podozrivý FTO v skutočnosti nie je skutočný„ páchateľ “. Naše nové metódy teraz dokázali odsúdiť dvoch páchateľov, IRX3 a IRX5, z ktorých pôvodne nebolo podozrenie. “Dodáva:„ Najväčšou výzvou pre nás však bolo dešifrovať tri veci: nástroj trestného činu, tj. Genetický variant v regióne, ktorý bolo ťažké nájsť., miesto činu, tj. bunky prekurzorov tuku, a trestný čin, tj inhibícia spaľovania tukov. “

Nová metóda použiteľná pre iné oblasti génov

Na tento účel bolo potrebné vyvinúť novú metódu, na ktorej intenzívne pracovali Claussnitzer a posledný autor štúdie, profesor MIT Manolis Kellis. Dvaja vedci z TUM a MIT teraz používajú túto metódu na rôzne ďalšie choroby v spolupráci s MIT a Harvard Medical School.

„V genóme existujú tisíce genetických asociácií, ktoré súvisia s najrôznejšími chorobami a ktorých mechanizmus je úplne neznámy, pretože sa nachádzajú v oblastiach genómu, ktoré nekódujú proteíny, a v minulosti dokonca ako„ odpad “. alebo smeti. Naša metóda slúži ako model na urýchlenie štúdií na objasnenie genetických signálov v budúcnosti. To by mohlo pripraviť pôdu pre personalizovaný liek na obezitu alebo cukrovku 2. typu, “komentuje Claussnitzer.

Prvý autor Dr. Melina Claussnitzer je vedúcou pracovnej skupiny na katedre TUM pre výživovú medicínu, členkou fakulty v Beth Israel Deaconess Medical Center na Harvardskej lekárskej fakulte a hosťujúcou profesorkou na „MIT Computer Science and Artificial Intelligence a Broad Institute of MIT and Harvard“.

publikácia
Claussnitzer M, Dankel SN, Kim K-H a kol. Varianty obvodov obezity FTO a hnednutie adipocytov u ľudí. New England Journal of Medicine, august 2015.
DOI: 10,1056/NEJMoa1502214