GLP-1; Základy nového princípu terapie cukrovky Obesity Foundation Germany

Posledných 10 článkov

Vyhľadávanie

archív

následky

Kategórie

Naši partneri

GLP-1 - Základy nového princípu terapie cukrovky

V patogenéze cukrovky typu 2 sú dôležité dva aspekty inzulínovej rezistencie a zhoršenej sekrécie inzulínu. Okrem toho je diabetes mellitus 2. typu zvyčajne zakomponovaný do metabolického syndrómu a je tak spojený s ďalšími klinicky relevantnými rizikovými faktormi, ako sú vysoký krvný tlak, poruchy metabolizmu lipidov a najmä s viscerálnou obezitou.

základy

Cukrovka 2. typu je progresívna. Na patofyziologickej úrovni je to zvlášť zrejmé pri znížení sekrécie inzulínu, pretože výkonnosť beta buniek neustále klesá. U diabetikov typu 2 je rýchla krátkodobá inzulínová odpoveď beta-buniek pankreasu narušená skoro v priebehu ochorenia. Postprandiálna hyperglykémia u nediabetických osôb je výsledkom narušenej počiatočnej fázy sekrécie inzulínu. Štúdie preukázali, že podporuje aterogenézu, a teda kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu.

Hyperglykémia je najdôležitejšou črtou cukrovky 2. typu; vyskytuje sa však pomerne neskoro v priebehu choroby. V čase stanovenia diagnózy je zvyčajne už zničených 40 až 50 percent beta buniek. Spravidla už navyše došlo k neopraviteľnému poškodeniu srdca a krvných ciev.

Inkretínové mimetiká, látky napodobňujúce fyziologické účinky inkretínového hormónu GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1), ponúkajú nový terapeutický prístup v liečbe cukrovky.

Rovnako ako glukotropne závislý inzulinotropný peptid (GIP) patrí GLP-1 do skupiny inkretínových hormónov. Peptid GLP-1 sa produkuje v L bunkách, ktoré sa nachádzajú v sliznici tenkého a hrubého čreva, najmä v ileu a distálnom hrubom čreve. GIP sa vylučuje K bunkami v hornom tenkom čreve. Sekréciu indukujú intraluminálne živiny, najmä glukóza, ale tiež tuky a aminokyseliny.

GLP-1 sa môže uvoľňovať aj nepriamym stimulom, t. J. Hormónmi v hornom tenkom čreve alebo enterálnym nervovým systémom.

Reakciou na vylučovanie hormónov do krvi je zvýšenie sekrécie inzulínu. Asi 60 percent postprandiálnej inzulínovej odpovede je založených na pôsobení dvoch peptidových hormónov. Avšak pri nízkej alebo euglykemickej koncentrácii glukózy možno pozorovať iba slabú alebo žiadnu sekréciu inzulínu a pod koncentráciou glukózy asi 65 mg/dl GLP-1 pravdepodobne nemá žiadny vplyv na sekréciu inzulínu.

Ďalším účinkom je inhibícia uvoľňovania glukagónu, ktorá v závislosti na príslušnej koncentrácii glukózy v plazme buď neplatí vôbec (pri nízkych hladinách glukózy), alebo môže byť až 50 percent pri vysokých hladinách glukózy.

Nakoniec vykazujú inkretínové hormóny ďalší dôležitý účinok. To ovplyvňuje reguláciu chuti do jedla a sýtosti, ako aj vyprázdňovanie žalúdka. V experimente sa mohlo preukázať, že intracerebroventrikulárne aj systémové podávanie GLP-1 viedlo k potlačeniu chuti do jedla a zvýšenému pocitu sýtosti a sýtosti a k ​​oneskorenému vyprázdňovaniu žalúdka až do úplného zastavenia pri extrémnych koncentráciách GLP-1.

Štúdie na zvieratách naznačujú, že inkretínový hormón GLP-1 má pozitívny vplyv na replikáciu a regeneráciu beta buniek v pankrease a môže zabrániť ich apoptóze.

Uvedené fyziologické účinky GLP-1 dokazujú terapeutickú účinnosť tohto hormónu na elimináciu typických symptómov u diabetikov. Už dlho je známe, že inkretínový účinok je znížený u diabetikov 2. typu. GIP ťažko spôsobuje akékoľvek uvoľňovanie inzulínu a plazmatické koncentrácie GLP-1 sú nižšie. Sekrécia inzulínu je narušená a uvoľňovanie glukagónu je často zvýšené. Pacienti majú zvýšenú chuť do jedla a zrýchlené vyprázdňovanie žalúdka. Ostrovná alebo beta bunková hmotnosť je v počiatočnom štádiu významne znížená.

Terapeutické použitie prírodného GLP-1 nie je v každodennom živote možné. Príčina spočíva v jeho extrémne krátkom polčase rozpadu, pretože sa behom niekoľkých minút rozkladá na neaktívne metabolity dipeptidylpeptidázou-4 (DPP-4). DDP-4 je všadeprítomná exoproteáza nachádzajúca sa v endoteli rôznych orgánov a na aktivovaných T lymfocytoch (CD26). DDP-4 sa viaže na mnoho (poly) peptidov, ale má najvyššiu afinitu k GLP-1.

GLP-1 analógy, ktoré napodobňujú účinky prírodného GLP-1 a nerozkladajú sa tak rýchlo dipeptidylpeptidázou-4, sú preto novou možnosťou liečby diabetikov 2. typu. Šanca pomohla pri hľadaní vhodnej látky. Látka známa ako exendín-4, ktorá sa viaže na ľudské receptory GLP-1 v pankrease a ďalších orgánoch, a tým vyvoláva rovnaký účinok ako GLP-1, sa našla v slinách takzvaného netvora Gila, jašterice americkej. Avšak tento peptid s dĺžkou 39 aminokyselín bol rezistentný na DPP-4 a poskytoval mu tak potrebnú stabilitu. Výsledkom ďalšieho vývoja tohto polypeptidu boli terapeuticky účinné lieky Exenatid a Liraglutid.

Ďalším spôsobom, ako terapeuticky použiť GLP-1 a predĺžiť dobu pôsobenia, je inhibícia aktivity enzýmu DPP-4.

Takéto inhibítory DPP-4 oneskorujú rýchlosť rozpadu endogénneho, fyziologického GLP-1, a tým predlžujú jeho trvanie účinku. Týmto spôsobom existuje zníženie hladiny cukru v krvi závislé od glukózy, analogické s účinkom prírodného GLP-1.

Aj keď výhodou analógu GLP-1 je, že u pacienta existuje významné a často žiaduce zníženie hmotnosti, nevýhoda spočíva v dennej s.c. injekcia.

Inhibítory DDP-4 sa na druhej strane podávajú orálne raz alebo dvakrát denne, čo bezpečne podporuje komplianciu pacienta. V porovnaní s analógmi GLP-1 však počas liečby nedošlo k žiadnemu úbytku hmotnosti.

Existuje veľké množstvo liekov s inhibičnými účinkami na DPP-4, ktoré už boli alebo budú schválené a ktoré sa významne líšia z hľadiska svojej chemickej štruktúry. Všetky majú spoločné to, že sú to celkom malé molekuly s celkom dobrou biologickou dostupnosťou.