Inhibítory protónovej pumpy pre pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti SpringerLink
Starostlivý výber pacientov a stratégie riadenia vedľajších účinkov
Inhibítory protónovej pumpy pre pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti
Starostlivý výber pacientov a stratégie na zvládnutie vedľajších účinkov
Zhrnutie
Zmeny gastrointestinálneho traktu súvisiace so stresom sú dôležitou komplikáciou v medicíne intenzívnej starostlivosti. Inhibítory protónovej pumpy (PPI) majú mimoriadny význam pri liečbe a profylaxii poškodenia slizníc spojeného s kyselinou. Hodnota PPI v profylaxii zmien slizníc súvisiacich so stresom je stále nejasná. Aj keď sú PPI veľmi dobre znášané, musia sa brať do úvahy vedľajšie účinky, ako je zvýšené riziko infekcie, poškodenie obličiek, liekové interakcie, posuny elektrolytov a poruchy zloženia mikrobiómu.
Abstrakt
Poruchy gastrointestinálneho traktu spojené so stresom môžu komplikovať kritické ochorenie. Inhibítory protónovej pumpy (PPI) sú zavedeným terapeutickým štandardom pre poškodenie sliznice súvisiace s kyselinou. Úloha PPI v prevencii poškodenia sliznice spojeného so stresom zatiaľ nie je úplne jasná. Aj keď sú PPI dobre tolerované, je potrebné vziať do úvahy vedľajšie účinky, ako je zvýšené riziko infekcie, poškodenie obličiek, liekové interakcie, poruchy elektrolytov alebo zmeny v zložení mikrobiómu.
úvod
Najmä preto, že PPI sú dostupné aj bez lekárskeho predpisu, ich použitie ako „životného štýlu“ na liečbu rôznych gastrointestinálnych ťažkostí výrazne vzrástlo. Kvôli nízkym alebo ťažko zistiteľným vedľajším účinkom sa PPI používali aj mimo jasných indikácií. To platí aj v prípade intenzívnej medicíny, kde sú obávanými komplikáciami stresová gastritída a stresové vredy.
Výskyt a patofyziológia poškodenia slizníc spojeného s kyselinou u kriticky chorých
V starších endoskopických štúdiách je výskyt poškodenia gastrointestinálneho sliznice u kriticky chorých 75–100%, okultné krvácanie sa vyskytuje u 5–25%, zjavné krvácanie asi 4%. Klinicky významné krvácanie je ešte zriedkavejšie a pozoruje sa iba u asi 1,5% kriticky chorých. V centre patofyziológie je splanchnická hypoperfúzia, ktorá vedie k nerovnováhe medzi ochrannými a patogénnymi faktormi v sliznici hornej časti gastrointestinálneho traktu (obr. 1). Žalúdočná kyselina je iba jedným z niekoľkých faktorov vývoja zmien sliznice spojených so stresom.
Patofyziologické mechanizmy rozvoja poškodenia sliznice u kriticky chorých. (Na základe [8])
Možné príčiny zvýšeného rizika infekcie inhibítormi protónovej pumpy (PPI) a potenciálne stratégie na zvládnutie vedľajších účinkov spojených s PPI. Prispôsobená dotlač s priateľským. Schválenie od Medicom Verlags GmbH od [9]
Rizikovými faktormi pre vznik stresového vredu sú potreba mechanickej ventilácie na viac ako 48 hodín a koagulopatia. Kombinácia oboch rizikových faktorov zvyšuje riziko klinicky významného krvácania na 8,4%. Ostatné rizikové faktory, ako je šok, sepsa, zlyhanie pečene, zlyhanie obličiek, mnohopočetné úrazy, popáleniny> 35% povrchu tela, transplantácia orgánov, traumatické poranenie mozgu, poranenie miechy, anamnéza vredov alebo anamnéza krvácania z horného gastrointestinálneho traktu (GI), nemôžu byť také jasné spojené so vznikom stresového vredu.
Prevencia zmien slizníc súvisiacich so stresom
Štúdie o prevencii proti krvácaniu zo slizníc v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ktoré sú spojené so stresom, pochádzajú prevažne z 80. rokov a boli uskutočňované pomocou „starých“ terapií blokovania kyselín (H2 blokátory, sukralfát) - odvtedy sa vyvinula medicína intenzívnej starostlivosti aj terapia chorôb spojených s kyselinami a akútnych gastrointestinálnych ochorení. Krvácanie sa vyvíja prirodzene.
Aj keď sa väčšina štúdií profylaxie stresových vredov s PPI neuskutočnila a žalúdočná kyselina hrá v patogenéze podradnú úlohu, v klinickej praxi aj v zodpovedajúcich odborných pokynoch teraz dominuje použitie PPI. Observačná štúdia z roku 2013 ukázala, že 70% pacientov na JIS dostalo PPI. V prominentných špecializovaných pokynoch, ako sú pokyny v kampani za prežitie sepsy alebo koncept FAST-HUG, sa odporúča použitie PPI, pričom úroveň dôkazov pre toto odporúčanie je správne uvedená ako nízka. FDA tiež schválila omeprazol na prevenciu poškodenia slizníc spôsobeného stresom.
Používanie PPI v medicíne intenzívnej starostlivosti je také rozšírené, že sú potrebné aj zložité štúdie uskutočniteľnosti, aby sa zistilo, či je vôbec možné nepoužiť PPI v štúdii na pacientoch na JIS. Doteraz publikované randomizované kontrolované štúdie mali relatívne malý počet prípadov, niektoré z nich boli štúdie uskutočňované v jednom centre a pri pohľade na celok nedokázali, že PPI boli účinnejšie ako H2 blokátory alebo placebo. V tabuľke 1 sú zhrnuté výsledky metaanalýz na túto tému. Veľké štúdie na túto tému sú preto veľmi dôležité a v súčasnosti sa realizujú: Štúdia SUP-ICU s 3 350 plánovanými pacientmi v Európe bola úplne prijatá v októbri 2017. Štúdia POP-UP bola zverejnená na jeseň 2016, ktorá nezistila žiadnu výhodu, ale ani nevýhodu podávania PPI v porovnaní s placebom u 214 ventilovaných pacientov. Pretože prínos PPI na prevenciu poškodenia slizníc spôsobených stresom u kriticky chorých ešte nie je jednoznačne dokázaný, stáva sa stredobodom pozornosti otázka bezpečnosti liečby.
Možné vedľajšie účinky PPI, ak sa používajú v medicíne intenzívnej starostlivosti
Nemecký farmakológ G. Kuschinsky uviedol: „Ak sa tvrdí, že látka nemá žiadne vedľajšie účinky, existuje silné podozrenie, že nemá ani hlavný účinok.“ Z toho sa naopak dá odvodiť, že liek, ktorý má zreteľne preukázateľný účinok, bude mať tiež vedľajšie účinky.
Vynára sa preto otázka, či a ako môžu byť IPP škodlivé pre kriticky chorých, najmä preto, že ich použitie bude zvyčajne potrebné iba na krátky čas (menej ako 30 dní) a bude mať skutočne vážne následky, ako je zvýšená úmrtnosť, zjavne iba po jednej ku jednej dva roky používania PPI sa stali relevantnými.
Vedľajšie účinky súvisiace s intenzívnou medicínou sú zvýšené riziko infekcie, liekové interakcie, zvýšené kardiovaskulárne riziko, akútna intersticiálna nefritída a poruchy elektrolytov. Pravdepodobne menší význam v akútnej fáze alebo s relatívne krátkym trvaním užívania sú zvýšené riziko osteoporózy a zlomenín, nedostatok vitamínov a zvýšené riziko chronického poškodenia obličiek a možná súvislosť s demenciou.
„Štúdie ukazujú súvislosť medzi užívaním PPI a infekciami“
Liekové interakcie súvisiace s intenzívnou medicínou môžu byť tiež spôsobené interferenciou s metabolizmom iných liekov. Patria sem benzodiazepíny, makrolidy, citalopram a tricyklické antidepresíva. Súčasné použitie PPI zvyšuje účinnosť týchto látok. Ďalšia relevantná interakcia existuje s klopidogrelom, ktorý je aktivovaný iba cytochrómom CYP2C19. PPI inhibujú tento izoenzým v závislosti od dávky, čo vedie k zníženej aktivácii klopidogrelu a následne k zníženej inhibícii funkcie krvných doštičiek. Či je táto interakcia klinicky relevantná, ešte nebolo jednoznačne objasnené. Jednotlivé retrospektívne štúdie niekedy ukazujú vyššiu mieru úmrtí, opakovanej hospitalizácie a cievnych intervencií pri kombinácii klopidogrelu a PPI. Metaanalýza však nemohla túto asociáciu potvrdiť.
Vo veľkých kohortných štúdiách sa zistila súvislosť medzi príjmom PPI a kardiovaskulárnymi príhodami a zvýšenou kardiovaskulárnou úmrtnosťou nezávisle od klopidogrelu. Tu sa tiež nemohla preukázať príčinná súvislosť. Je teda tiež možné, že príjem PPI je iba indikátorom ťažko chorých ľudí s horšou šancou na prežitie.
„PPI zvyšuje alebo znižuje účinok iných liekov“
Akútna intersticiálna nefritída je príčinou akútneho zlyhania obličiek v 1–3% prípadov, najbežnejším spúšťačom sú lieky (najčastejšie NSAID, penicilíny alebo sulfónamidy). Existujú série prípadov a kohortová štúdia pre PPI, ktoré popisujú zvýšené riziko intersticiálnej nefritídy (pomer rizika 3,0) pri užívaní PPI. V kohortnej štúdii nič nenasvedčovalo tomu, že by existovali rozdiely medzi rôznymi PPI, takže je možné predpokladať skupinový efekt.
Z porúch elektrolytov sa zdá, že hypomagneziémia je v medicíne intenzívnej starostlivosti obzvlášť dôležitá. Nedostatok horčíka môže viesť k srdcovým arytmiám, neuromuskulárnym alebo neurologickým problémom. Za týmto mechanizmom pravdepodobne stojí inhibícia katiónových kanálov TRPM 6 a 7 pomocou PPI, cez ktoré sa horčík transportuje do interstícia. Aj keď sa hypomagneziémia zvyčajne pozoruje až po jej užívaní po celé roky, existujú individuálne správy o výskyte po 14 dňoch, najmä ak sa súčasne užívajú diuretiká. Po vysadení PPI sa hladina horčíka zvyčajne normalizuje v priebehu niekoľkých dní.
Zdá sa, že riziko infekcie a komplikácií sa zvyšuje najmä u zraniteľných skupín pacientov, napríklad s cirhózou pečene. PPI môžu zvýšiť riziko vzniku alkoholického ochorenia pečene, najmä znásobením Enterococcus v čreve, zväčšiť. PPI zvyšujú riziko spontánnej bakteriálnej peritonitídy (pomer šancí 2,9) a, v závislosti od dávky, hepatálnej encefalopatie. Zatiaľ nie je úplne jasné, či PPI zvyšujú riziko úmrtia u pacientov s cirhózou pečene.
Stratégie riadenia vedľajších účinkov
Pretože sú však PPI v medicíne intenzívnej starostlivosti často potrebné, aj pri starostlivom výbere pacientov je potrebné zvážiť, ako najlepšie minimalizovať vedľajšie účinky. Pretože sa zdá, že účinky na črevný mikrobióm sú zodpovedné za veľkú časť príslušných vedľajších účinkov, je ovplyvnenie črevného mikrobiómu zaujímavé. Črevný mikrobióm môže byť ovplyvnený okrem iného podávaním pre-, pro- alebo synbiotík. Prvé štúdie o probiotikách na zvládnutie vedľajších účinkov pri podávaní PPI už prebiehajú, ale výsledky zatiaľ nie sú k dispozícii.
záver pre prax
Teraz vieme, že stresové poškodenie sliznice je bežné u kriticky chorých, ale riziko stresových vredov a krvácania je pomerne nízke. Či supresia kyselinou znižuje toto riziko, ešte nebolo jednoznačne rozhodnuté.
Stále nie je jasné, či sú PPI, ktoré umožňujú rýchle a účinné potlačenie kyslosti, vhodnejšie ako iné stratégie (H2 blokátory alebo sukralfát) na prevenciu poškodenia sliznice súvisiaceho so stresom.
Aj keď PPI majú u kriticky chorých množstvo relevantných vedľajších účinkov, hodnotenie prínosu a rizika IPP u kriticky chorých zatiaľ nemožno s konečnou platnosťou vykonať. Obzvlášť dôležité je ovplyvnenie črevného mikrobiómu.
Pretože kriticky chorí vykazujú extrémnu dysbiózu črevného mikrobiómu krátko po prijatí na jednotku intenzívnej starostlivosti a táto dysbióza je možnou príčinou infekcií alebo chorôb gastrointestinálneho traktu, malo by sa použitie PPI v tejto zraniteľnej skupine pacientov starostlivo zvážiť.
Najmä by sa nemalo zabúdať na prerušenie liečby PPI po akútnej fáze, ak neexistuje náznak dlhodobej liečby.
Okrem toho je potrebné zohľadniť aj nákladový faktor, pretože napriek výraznému zníženiu cien IPP po uplynutí doby platnosti patentov sú PPI stále drahšie ako napríklad blokátory H2.
Pretože nozokomiálne infekcie sú jednou z najbežnejších komplikácií u kriticky chorých a významne prispievajú k morbidite a mortalite, aspekt zvýšeného rizika infekcie by sa mal rozhodne preskúmať dôkladnejšie predtým, ako sa PPI budú plošne používať na profylaxiu stresových vredov v prípade chýbajúcich údajov analogicky. Štúdia SUP-ICU s 3 350 pacientmi o tom snáď čoskoro poskytne cenné informácie.
literatúry
Alshamsi F et al (2016) Účinnosť a bezpečnosť inhibítorov protónovej pumpy pri profylaxii stresových vredov u kriticky chorých pacientov: systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných štúdií. Crit Care 20 (1): 120. https://doi.org/10.1186/s13054-016-1305-6
Liu B et al (2015) Riziká a prínosy profylaxie stresových vredov u dospelých pacientov s neurokritickou starostlivosťou: systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. Crit Care 19: 409. https://doi.org/10.1186/s13054-015-1107-2
Messori A et al (2014) Intravenózne inhibítory protónovej pumpy na profylaxiu stresových vredov u kriticky chorých pacientov: stanovenie štatistickej ekvivalencie podľa metód založených na dôkazoch. Int J Clin Pharmacol Ther 52 (10): 825-829
Krag M et al (2014) Profylaxia stresových vredov oproti placebu alebo žiadna profylaxia u kriticky chorých pacientov. Systematický prehľad randomizovaných klinických štúdií s metaanalýzou a sekvenčnou analýzou pokusu. Intenzívna starostlivosť Med 40 (1): 11-22
Alhazzani W et al (2013) Inhibítory protónovej pumpy oproti antagonistom receptora histamínu 2 na profylaxiu stresových vredov u kriticky chorých pacientov: systematický prehľad a metaanalýza. Crit Care Med 41 (3): 693-705
Alhazzani W et al (2017) Zdržanie liečby pantoprazolom kvôli profylaxii stresových vredov u kriticky chorých pacientov: pilotná randomizovaná klinická štúdia a metaanalýza. Crit Care Med 45 (7): 1121-1129
Alhazzani W et al (2017) Účinnosť a bezpečnosť profylaxie stresových vredov u kriticky chorých pacientov: sieťová metaanalýza randomizovaných štúdií. Med Intensive Care Med 44 (1): 1-11. https://doi.org/10.1007/s00134-017-5005-8
Bardou M (2015) Stresové ochorenie sliznice u kriticky chorého pacienta. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 12 (2): 98-107. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.235
Stadlbauer V (2017) Potrebuje každý pacient na jednotke intenzívnej starostlivosti inhibítor protónovej pumpy? INTENZÍVNE SPRÁVY 21 (5): 15