Ketogénna strava používaná na liečbu rezistentných na lieky
Detská klinika a poliklinika Technickej univerzity v Mníchove Detská klinika Schwabing (vedúci komisár: Univ.-Prof. Dr. JK Peters) Ketogénna diéta na liečbu epilepsií rezistentných na lieky a metabolických porúch v detstve Milenka Gisela Maria Kompletná kópia lekárskej fakulty Technickej univerzity v Mníchove Dizertačná práca bola schválená na získanie titulu doktor medicíny. Predseda: Univ.-Prof. DR. D. Neumeier Recenzent dizertačnej práce: 1. Priv.-Doz. DR. F. A. M. Baumeister 2. Univ.-Prof. DR. J. J. Hauner Dizertačná práca bola predložená na Technickú univerzitu v Mníchove 1. septembra 2003 a prijatá lekárskou fakultou 12. novembra 2003.
Choroba je práca. Za Lisu, Frederica, Luku, Caoiligh, Petra, Nicolasa, Pavla, Xenia, Floriána, Jannicka, Juliana, Duje a Eleni, ako aj za ich rodičov, od ktorých som sa toľko dozvedel. 2
OBSAH I Štruktúra 4 II Zoznam tabuliek 11 III Zoznam obrázkov 12 A ÚVOD 13 1 Definícia ketogénnej stravy (KD) 13 2 Ciele dizertačnej práce 13 B PREHĽAD KD 14 1 HISTÓRIA KD 14 2 BIOCHEMICKÉ A FYZIOLOGICKÉ ZÁKLADY KD 15 2.1 Ketónové telieska 16 2.2 Fyziológia 16 2.3 Ketogenéza 18 2.4 Regulácia ketogenézy 19 2.5 Ketonémia 22 2.6 Cerebrálny metabolizmus ketolátok a ketolýza 24 3 MECHANIZMY KD 24 4 KD VADY METABOLIZMU 27 4.1 Porucha transportéra glukózy 27 4.2 Nedostatok pyruvátu 28 4.3 Nedostatok dehydrogenázy 28 4.3 Poruchy dýchacieho reťazca v komplexe I 29 4.4 Deficit infantilnej fosfo-fruktokinázy 29 4.5 Laforova choroba 30 5 KD VO FARMAKORESISTICKEJ EPILEPSII 30 5.1 Definícia farmakorezistentnej epilepsie 30 5.2 Úloha nových antikonvulzíva vo farmakorezistentnej epilepsii 31 5.2.1 Lamotrigín 32 5.2.2 Oxkarbazepín 32 5.2.3 Topiramát 33 5.2.4 Levetiracetam 33 5.2.5 Felbamát 34 4
5.3 Účinnosť KD pri farmakorezistentnej epilepsii 35 5,4 KD pri Rettovom syndróme 37 6 KONTRAINDIKÁCIE KD 37 6.1 Metabolické poruchy 37 6.2 Iné kontraindikácie 38 6.3 Diagnostika 41 7 VÝKON KD 42 7.1 Pri epilepsii rezistentnej na liečbu 42 7.1.1 Formy a výpočet KD 42 7.1 .1.1 Classic KD 42 7.1.1.2 Výpočet klasického KD 43 7.1.1.3 MCT diéta 45 7.1.2 Fáza úpravy 48 7.1.3 KD a antikonvulzíva 51 7.1.4 Dlhodobá liečba 52 7.1.5 Ukončenie KD 53 7.2 V prípade metabolických porúch 54 7.2. 1 Porucha transportéra glukózy 54 7.2.2 Deficit pyruvátdehydrogenázy 54 7.2.3 Poruchy dýchacieho reťazca 54 8 NEŽIADUCE ÚČINKY A KOMPLIKÁCIE KD 55 8.1 Vedľajšie účinky a komplikácie vo fáze úpravy 55 8.1.1 Oneskorený nástup ketózy 56 8.1.2. Hypoglykémia 56 8.1.3 Apatia 56 8.1.4 Nevoľnosť a zvracanie 57 8.1.5 Dehydratácia 57 8.1.6 Odmietanie jesť 57 8.2 Vedľajšie účinky a komplikácie pri dlhodobej liečbe 58 8.2.1 Nedostatky pri KD 58 8.2.1.1 Poruchy metabolizmu vápnika a fosforu 58 8.2.1.2 Hypoproteinémia 60 8.2.1.3 Nedostatok karnitínu 59 8.2.1.4 Nedostatok selénu 61 8.2.1.5 Nedostatok zinku 61 8.2.1.6 Nedostatok tiamínu a optická atrofia 61 8.2.1.7 Nedostatok medi a potlačenie kostnej drene 61 5
8.2.2 Rast a prírastok hmotnosti 61 8.2.3 Gastrointestinálne vedľajšie účinky 62 8.2.3.1 Zápcha 62 8.2.3.2 Odmietanie jesť 62 8.2.3.3 Pocit hladu 62 8.2.3.4 Pankreatitída 63 8.2.4 Metabolické vedľajšie účinky 63 8.2.4.1 Metabolická acidóza 63 8.2.4.2 Hyperlipidémia 63 8.2.5 Hematologické vedľajšie účinky 64 8.2.6 Nefrolitiáza a nefrokalcinóza 64 8.2.7 Srdcové vedľajšie účinky 65 8.2.7.1 Predĺženie času QT 65 8.2.7.2 Kardiomyopatia 65 8.2.8 Poškodenie bazálnych ganglií 66 9 ĎALŠIE ÚČINKY KD 66 9.1 Vývoj a správanie 66 9.2 Kvalita života 67 10 ZHRNUTIE 68 C PUBLIKÁCIE O KD 69 1 Pozadie 69 2 Cieľ 69 3 Metóda 69 4 Výsledky 70 5 Diskusia 70 D EFEKTÍVNOSŤ KD VO FARMACORESISTICKEJ EPILEPSII 72 1 Pozadie 72 2 Cieľ 72 3 Metóda 72 4 Pacienti 73 5 Výsledky 74 6 Diskusia 79 6
E ZMENA KARNITÍNOVÉHO METABOLIZMU POD KD 81 1 Pozadie 81 2 Cieľ 82 3 Metóda 82 4 Pacienti 82 5 Výsledky 83 6 Diskusia 84 F VEDĽAJŠIE ÚČINKY KD U PACIENTOV S FARMAKORESTickou EPILEPSIOU 85 1 Pozadie 85 2 Ciele 85 3 Metódy 86 4 Výsledky 87 4.1 Gastrointestinálne vedľajšie účinky 87 4.2 Rast a prírastok hmotnosti 87 4.3 Srdcové vedľajšie účinky 89 4.3.1 Predĺženie času QT 89 4.3.2 Kardiomyopatia 90 4.4 Vedľajšie účinky na obličky 90 4.4.1 Kreatinín 90 4.4.2 Močovina 90 4.4.3 Kyselina močová 91 4.4.4 Vápnik/kreatinín Kvocient 91 4.4.5 Nefrolitiáza a nefrokalcinóza 91 4.5 Acidobázická rovnováha 92 4.5.1 Krvné plyny 92 4.5.2 Laktát 92 4.6 Vápnik-fosfát a kostný metabolizmus 92 4.6.1 Vápnik 92 4.6.2 Fosfát 93 4.6.3 Vitamín D 93 4.6.4 Paratyroidný hormón 93 7
4.6.5 Procollagen-1 peptid 94 4.6.6 Kolagénové zosieťovania 94 4.7 Metabolizmus lipidov 94 4.7.1 Cholesterol a triglyceridy 94 4.7.2 Voľné mastné kyseliny 95 4.8 Metabolizmus bielkovín 95 4.8.1 Albumín 95 4.8.2 Celkový obsah bielkovín 96 4.9 Metabolizmus glukózy 96 4.10 Endokrinný Zmeny 96 4.10.1 Štítna žľaza 96 4.10.2 Kortizol 97 4.11 Očné vedľajšie účinky 97 4.12 Hepatologické vedľajšie účinky 97 4.12.1 GPT a γgt 97 4.12.2 Bilirubín 98 4.12.3 Cholinesteráza 98 4.12.4 Amoniak 98 4.13 Vitamíny a stopové prvky 99 4.13.1 Vitamín B12 99 4.13.2 Kyselina listová 99 4.13.3 Feritín 99 4.13.4 Meď 100 4.13.5 Zinok 100 4.14 Elektrolyty 100 4.14.1 Sodík 100 4.14.2 Draslík 101 4.14.3 Horčík 101 4.15 Hematologické vedľajšie účinky 101 4.15.1 Citlivosť na infekciu a Tendencia ku krvácaniu 101 4.15.2 Krvný obraz 102 4.15.3 Koagulácia 102 5 Diskusia 103 8
G PRAKTICKÉ PROBLÉMY POD KD 105 1 Pozadie 105 2 Cieľ 105 3 Metóda 105 4 Pacienti 106 5 Výsledky 106 6 Diskusia 108 H KVALITA ŽIVOTA POD KD 108 1 Pozadie 108 2 Cieľ 109 3 Metóda 109 4 Pacienti 109 5 Výsledky 111 6 Diskusia 113 I LIEČBA VADY DOPRAVY S GLUKÓZOU VADY S KD 115 1 Pozadie a ciele 115 2 Prípadová štúdia 115 3 Diskusia 116 J LIEČBA VADY PYRUVÁTU DEHYDROGENÁZY S KD 117 1 Pozadie a ciele 117 2 Prípadová správa 117 3 Diskusia 118 K LIEČBA VADY DÝCHACIEHO REŤAZE S KD 118 1 Pozadie a ciele 118 2 Kazuistika 119 3 Diskusia 120 9
L LIEČBA NÁVRHOVÉHO SYNDRÓMU S KD 121 1 Pozadie a cieľ 121 2 Prípadová správa 121 3 Diskusia 122 M INFÚZNY SYNDRÓM PROPOFOLU V PRIDRUŽENÍ S KD 123 1 Pozadie a cieľ 123 2 Prípadová správa 124 3 Diskusia 125 N ZHRNUTIE 126 O ZOZNAMY LITERATÚRY 128 P PODVEDENIA 137 10
III ZOZNAM OBRÁZKOV Obr. Strana Obr. 1 15 Ketónové telieska Obr. 2 17 Ketogenéza Obr. 3 19 Regulácia ketogenézy Obr. 4 23 Cerebrálny metabolizmus ketónových teliesok a ketolýza Obr. 5 26 Hypometabolizmus glukózy v epileptogénnych mozgových oblastiach Obr. 6 46 Denný rozvrh pre dieťa na ketogénnej strave Obr. 7 50 Ketogénne raňajky, obed a večera Obr. 8 71 Publikácie o ketogénnej strave Obr. 9 80 Účinnosť ketogénnej diéty v rôznych štúdiách Obr. 10 88 Rast výšky na ketogénnu stravu Obr. 11 88 Zmena BMI pod Ketogénna diéta Obr. 12 105 Dotazník o praktických problémoch s ketogénnou diétou Obr. 13 110 Dotazník o spokojnosti so životom Obr. 14 112 Zmena všeobecného skóre kvality života pri ketogénnej diéte Obr. 15 119 Zmena koncentrácie laktátu v ketogénnej strave u dieťaťa s poruchou dýchacieho reťazca 12
Obr. 3a: Inzulín: Glukagón TG 1 KK Hepatocyt 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Krv FS TG 2 Lipocyt Obr. 3a: Ak je podiel glukagónu/inzulínu pri bežnej strave nízky, mastné kyseliny (FS) v hepatocytoch sa premieňajú na triglyceridy ( TG) nainštalovaný (1). TG sa transportujú do lipocytov pomocou lipoproteínov (LP) a tam sa skladujú. Inzulín inhibuje lipázu citlivú na hormóny (2) v lipocytoch, a tým uvoľňovanie FS. Keď je hladina inzulínu vysoká, glukóza (Glc) sa ukladá v hepatocytoch ako glykogén (Gly) (3) a štiepi sa glykolýzou, aby sa vytvorila energia. Výsledný acetyl-CoA prúdi do biosyntézy mastných kyselín (4), pretože acetyl-CoA karboxyláza je aktivovaná inzulínom a vytvára sa tak viac malonyl-CoA, substrátu biosyntézy mastných kyselín. Syntéza ketónových teliesok (KK) z acetyl-CoA je inhibovaná inzulínom (5). Okrem toho zvyšujúca sa hladina malonyl-CoA inhibuje karnitín-palmitoyl-transferázu 1 a tým transport mastných kyselín cez mitochondriálnu membránu, čo je nevyhnutnou podmienkou pre ketogenézu (pozri obr. 2). 20
Obr. 3b: Inzulín: Glukagón TG Ac-CoA 6 7 KK Hepatocyt Gly FS KK LP Glc FS Krv FS TG 2 Lipocyt Obr. 3b: Ak je kvocient glukagónu/inzulínu vysoký, ak máte hlad alebo máte ketogénnu stravu, lipáza citlivá na hormóny (2) aktivované v lipocytoch a mastné kyseliny sa uvoľňujú z triglyceridov. V hepatocytoch sa FS transportujú do mitochondrií pomocou nosičov karnitínu. Hladina malonyl-CoA, ktorá má inhibičný účinok na karnitínpalmitoyltransferázu 1, je za týchto podmienok nízka, pretože acetyl-CoA karboxyláza zodpovedná za jej tvorbu je inhibovaná glukagónom. V mitochondriách sa FA štiepia prostredníctvom ß-oxidácie (6) na acetyl-CoA (Ac-CoA). Syntéza ketónových teliesok z acetyl-CoA sa uskutočňuje prostredníctvom cyklu HMG-CoA (7) (pozri obr. 2), ktorého enzýmy sa za týchto podmienok aktivujú. 21. deň
Obr. 7: Ketogénne raňajky, obed a večera Obr. 7a: Ketogénna strava (4: 1) pre batoľa Obr. 7b: Ketogénna strava (4: 1) pre školáka. Po týždni sa odoberie vzorka krvi (ráno, nalačno) a kontrola moču, ktorá okrem bežných vyšetrení zahŕňa aj laboratórne parametre používané na kontrolu nežiaducich účinkov (pozri tabuľku 7). Na zaznamenanie vedľajších účinkov sa používa aj EKG, echokardiogram a sonografia obličiek. Dieťa je asi po týždni prepustené a na kontrolu účinnosti o 4 až 8 týždňov pozvané na nové hospitalizáciu. 50