Kožné ochorenia spojené s cukrovkou Nerozpoznané dermatózy
Konstantinov, Alexander
Patologické kožné zmeny sa vyskytujú u viac ako 30 percent všetkých ľudí s cukrovkou v priebehu choroby. Pathomechanizmy zatiaľ nie sú objasnené pre všetky choroby.
Diabetes mellitus je najbežnejším endokrinným ochorením so stále rastúcou prevalenciou. Ochorenie postupne vedie k zmenám vo všetkých orgánoch, u viac ako tretiny diabetikov sa v priebehu ochorenia objavia kožné zmeny rôznych foriem. Kožné zmeny môžu byť tiež prvými klinickými príznakmi prejavu diabetického metabolického stavu. Diabetes mellitus môže na pokožku pôsobiť predovšetkým zmenami metabolizmu kože vyvolanými cukrovkou, ale aj sprievodnými komplikáciami, ako sú vaskulopatie a neuropatie.
Podľa dnešného porozumenia hrá hyperglykémia neenzymatická glykácia bunkových štruktúr rozhodujúcu úlohu v patogenéze diabetických komplikácií. Hromadenie glykovaných proteínov a aminokyselín vedie k narušeniu vnútrobunkových signálnych kaskád, z ktorých sa vyvíja funkčná porucha keratinocytov a fibroblastov, pokiaľ ide o proliferáciu, diferenciáciu a migráciu (1), čo okrem iného vedie k narušeniu bariérovej funkcie a oneskoreniu hojenia rán. Zistila sa okrem iného znížená syntéza kolagénu 1, funkčné poškodenie proliferácie a adhézie diabetických endoteliálnych buniek, ako aj relatívne zníženie sekrécie VEGF mezenchymálnymi kmeňovými bunkami a poranenými fibroblastmi (2–4). Tukové kmeňové bunky z diabetických myší vykazovali významné zníženie adipogénneho a osteogénneho diferenciačného potenciálu (5).
Hrubý súhrn kožných zmien vyskytujúcich sa u diabetikov nájdete v rámčeku.
1. Kožné reakcie v kontexte liečby cukrovky
Alergické reakcie na lieky (6): Všetky lieky používané pri liečbe cukrovky - perorálne antidiabetiká (napr. Sulfonylmočoviny, metformín) aj inzulínové prípravky - môžu spôsobiť alergické reakcie okamžitého typu (urtikária, Quincke-Цdem) aj oneskoreného typu ( Vaskulitída alergická, multiformný erytém, makulopapulárny exantém) až po závažné pľuzgierovité prejavy. Prirodzene, môžu tiež vzniknúť pri použití sladidiel, ako aj pri užívaní liekov na sprievodné ochorenia. Okrem toho môžu najmä sulfonylmočoviny spôsobiť fotoalergické reakcie.
Kožné reakcie na inzulín (6–7): Lokálne reakcie po subkutánnej aplikácii inzulínu vo forme svrbenia, erytému a indurácií sú zriedkavé. So zavedením vysoko purifikovaných ľudských inzulínových prípravkov a nových aplikačných systémov sa výskyt významne znížil. Klasickým, aj keď zriedkavým, vedľajším účinkom inzulínovej terapie je ohraničená dystrofia tukového tkaniva (zvyčajne atrofia, veľmi zriedka hypertrofia) v oblasti miest vpichu inzulínu. Predpokladá sa imunologická reakcia v tukovom tkanive, aj keď klinické príznaky zápalu zvyčajne chýbajú. Zmeny sa prejavia v prvých dvoch rokoch po začatí liečby. Na profylaktické účely sa odporúča neustále meniť miesto vpichu a ak je to potrebné, meniť inzulínový prípravok.
3. Kožné ochorenia spojené s cukrovkou
Pruritus diabeticorum (6, 8–9): Suchá pokožka a svrbenie sa vyskytujú u viac ako 30% diabetikov. Suchá pokožka je dôsledkom nedostatočnosti potných žliaz v dôsledku dysfunkcie sympatických nervov, ale tiež dôsledkom výraznej polyúrie. Okrem toho dochádza k zníženej produkcii kožného mazu, čo vedie k ďalšiemu narušeniu kožnej bariéry. Škrabanie zvyčajne príznaky zhoršuje. Terapia je tiež profylaxia: dôsledné používanie výrobkov starostlivosti o pokožku a zamedzenie príliš častému umývaniu.
Diabetická dermopatia (10): Ochorenie je diagnostikované až u 10% diabetikov. Klinicky existuje viac červenkastých až hnedastých okrúhlych atrofických oblastí, najmä na extenzorových stranách dolnej časti nohy. Príčina je nejasná. Existuje podozrenie na mikroangiopatiu a vplyv mikrotraumov. Histologicky sú v dermálnych cievach hyalínové usadeniny. Pokiaľ ide o diferenciálnu diagnostiku, možno zvážiť aj počiatočnú lipoidnú nekrobiózu (pozri nižšie). Terapia: zastavenie základnej choroby.
Diabetická skleróza typu Buschke (6, 11): Ochorenie je obzvlášť časté u diabetikov 2. typu (najmä starších mužov). V priebehu mesiacov a rokov vedú remodelačné a depozičné procesy prostredníctvom glykácie k bezbolestnej voskovej prestavbe, najmä dermy. Spravidla sa symetrické, bezbolestné, voskovité a zhrubnuté oblasti pokožky objavujú najskôr na krku, potom s rozšírením na tvár, hrudník, ruky, dlane a nakoniec prsty (väčšinou malé prsty) („pomarančová kôra“, obrázok 1). V závislosti od rozsahu zhrubnutia kože môže byť obmedzená pohyblivosť kĺbov a kontraktúry (obmedzená pohyblivosť paží v oblasti ramien). Pri diferenciálnej diagnostike je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny sklerodermie (paraproteinémia, neoplázia), ale aj sklerodermie. Kurz je zvyčajne chronicky progresívny. Liečba základnej choroby je rozhodujúca. Ako symptomatické opatrenie viedla interakcia dlhovlnného UVA žiarenia s fotocitlivou látkou (terapia PUVA), ale aj použitie samotného UVA1 k zníženiu príznakov.
Diabetická cheiropatia (11): Klinicky vedie táto jednotka zriedkavého ochorenia, ako je skleróza Buschkeho typu, k voskovitému zhrubnutiu kože v oblasti rúk. Postihnuté sú najmä prsty a dlane. V priebehu ochorenia sa však môžu vyvinúť zmeny aj na predlaktiach a stehnách, takže je ťažké ich odlíšiť od Buschkeho typu sklerózy. Za príčinu sa považuje mikroangiopatia, porucha syntézy kolagénu v dôsledku neenzymatickej glykácie kolagénu a ukladania mucínu. Histologicky sú vedľa depozitov mucínu zreteľne zhrubnuté hrudky kolagénu. Sklerodermia sa musí odlišovať od diferenciálnej diagnózy. Ochorenie má dôležitú indikátorovú funkciu, pretože môže predchádzať aj diabetes mellitus. Diabetická chiropatia je ďalej spojená so zvýšeným rizikom retinopatie a neuropatie.
Necrobiosis lipoidica (6, 12–13): Je to zriedkavá granulomatózna chronická dermatóza nejasnej patofyziológie. Predpokladá sa, že príčinou je zápalová mikroangiopatia a účinky zvýšených hladín TNF-alfa. Fibroblasty vykazujú abnormálny metabolizmus kolagénu a zhoršený transport glukózy. Podľa posledných štatistík je priemerný vek niečo málo cez 50 rokov. Asi 0,5–1% diabetikov má nekrobiózu lipoidica, ale 10–65% pacientov s nekrobiózou lipoidica má diabetes mellitus! Závažnosť ochorenia nezávisí od závažnosti diabetického vykoľajenia. Necrobiosis lipoidica je tiež spájaná s inými chorobami: esenciálna hypertenzia, Hashimotova tyroiditída, hypercholesterolémia, obezita, zneužívanie nikotínu, bronchiálna astma, CHOCHP.
Klinicky existujú ostro ohraničené, nepravidelne nakonfigurované hnedo-žltkasté doštičkovité atrofické lézie na extensorových stranách dolnej časti nohy (približne 85%) (obrázok 2). Ako komplikácia sa ulcerácia vyskytuje u 15–35% pacientov. Spinocelulárny karcinóm sa môže veľmi zriedka vyvinúť na základe veľmi dlhotrvajúcej necrobiosis lipoidica. Pri diferenciálnej diagnostike sú možné xantogranulómy, granuloma annulare, sarkoidové a tuberózovo zafarbené syfilidy. Kurz je chronický. Spontánne hojenie sa pozoruje asi u 10–20% po 6–12 rokoch. Terapeuticky sa používa cyklosporín A, adalimumab, kyselina fumarová a kortikosteroidy. Liečba diabetického metabolického stavu nevedie pravidelne k ústupu zmien.
Bullosis diabeticorum (6, 10): Ochorenie je veľmi zriedkavé a vyskytuje sa u menej ako 1% diabetikov. Z nevysvetliteľnej príčiny sa boľavé, zriedka hemoragické, napäté pľuzgiere bez známok zápalu v okolitej koži vyskytujú predovšetkým na extenzorových stranách dolných končatín a na chrbtoch (obrázok 3). Močové mechúry sú vďaka silnému krytu blistra pomerne pružné. Histologicky sa objavujú pľuzgiere. Spontánne hojenie môže trvať niekoľko týždňov. Keď pľuzgiere prasknú, môžu sa vyskytnúť lokálne infekcie alebo dokonca zle sa hojace rany. Terapeuticky užitočné je vonkajšie použitie antiseptík a hydrokoloidných náplastí. Vonkajšie použitie glukokortikosteroidov je kontroverzné. Po procese hojenia sa môžu opakovať recidívy znova a znova. Je dôležité vylúčiť imunologicky spôsobené pľuzgiere.
Erupčné xantómy (6, 14): Vyskytujú sa okrem iného v súvislosti so sekundárnou triglyceridémiou u pacientov s dekompenzovaným diabetes mellitus, ale aj v prípade nadmerného pitia alkoholu. Klinicky, hlavne na bokoch, na chrbte a na extensorových stranách končatín, sa nachádzajú červenožlté zoskupené papuly na mierne erytematóznom pozadí. Terapia: liečba základného ochorenia, excízia, elektrické vedenie alebo laserová terapia.
Lichen planus (6, 15–16): V súvislosti s lichen planus vedie bunková autoimunitná reakcia proti bazálnym keratinocytom (obdoba choroby štep proti hostiteľovi!) K tvorbe začervenaných a intenzívne svrbiacich, mierne lesklých papúl, ktoré majú tendenciu sa agregovať. Až v 50% prípadov je ovplyvnená aj ústna sliznica (sieťované, belavé usadeniny na sliznici tváre). Často sú postihnuté aj nechty (dystrofia). Asi 25% pacientov s lichen planus trpí cukrovkou, ale s týmto ochorením súvisia aj autoimunitné ochorenia a hepatopatie (najmä hepatitída B a C). Nie je nezvyčajné, že spontánna regresia nastane v priebehu 6–12 mesiacov. Malígna transformácia bola zriedka pozorovaná u orálneho lichen planus. Terapeuticky sa používajú glukokortikosteroidy, acitretín, cyklosporín A, metotrexát, azatioprín a PUVA.
Acanthosis nigricans (6, 10, 17): Existujú nevýrazné, ploché, špinavé sivohnedé, ploché keratózy v symetrickom rozložení, najmä v podpazuší a v oblasti krku a krku (obrázok 4). Predpokladá sa, že príčinou je zvýšená hladina inzulínu v dôsledku poruchy alebo nedostatku inzulínového receptora. Analogicky k rastovému faktoru inzulínu dochádza k proliferácii keratinocytov. Acanthosis nigricans je dedičná u inzulín-rezistentného diabetes mellitus (a často hypertenzie). Získaná forma sa často vyskytuje pri metabolickom syndróme (obezita magna), ale v ojedinelých prípadoch je spojená aj s novotvarmi (najmä adenokarcinómy v gastrointestinálnom trakte), preto je potrebné neoplazmy vždy vylúčiť, ak je choroba prítomná. Takzvané „kamienky na prstoch“ sa považujú za akrálny variant acanthosis nigricans: výsev drobných plochých papuliek na extenzorových stranách prstov na rukách a nohách. Výraz sa môže zvyšovať alebo znižovať v závislosti od hladiny cukru v krvi.
Vitiligo (choroba bielych škvŕn) (6, 18): Vitiligo je pomerne časté ochorenie kože s celosvetovou prevalenciou nad 0,5%. Patogenéza je multifaktoriálna. Hlavnými príčinami sú cytotoxické reakcie proti melanocytom v súvislosti s autoimunitnými procesmi a zvýšením hladiny intracelulárneho H2O2. Existuje podozrenie na asociáciu s mnohými autoimunitnými ochoreniami. Istá je iba približne 30% súvislosť s Hashimotovou tyroiditídou a Gravesovou chorobou. Vitiligo sa zriedka vyskytuje v prítomnosti samotného diabetes mellitus, čím sa spochybňuje príčinná súvislosť. Klinicky existujú ostro ohraničené belavé makuly. Terapia je ťažká. Príslušné základné choroby sa musia primerane upraviť.
Syndróm žltých nechtov (6): Syndróm je veľmi zriedkavý a súvislosť s diabetes mellitus je otázna. Vyskytuje sa žltkasté až sivozelenavé sfarbenie a zhrubnutie jednotlivých alebo všetkých nechtov, pričom súčasťou syndrómu je lymfedém nôh (asi 80%) a chronické respiračné ochorenia. Nažltlé sfarbenie nechtových platničiek je pravdepodobne spôsobené neenzymatickou glukózou. Zmena farby sa vyskytuje častejšie ako solitárny príznak u diabetikov. Onychomykóza je možná diferenciálna diagnóza. Často sa pozoruje spontánne zlepšenie až do úplnej remisie. Terapeuticky sa používa vitamín E a flukonazol.
Nakoniec takmer všetci diabetici vykazujú kožné zmeny spojené s chorobami. Výskyt týchto kožných symptómov by mal preto viesť k vyšetreniu metabolizmu glukózy alebo k zintenzívneniu liečby cukrovky. Je žiaduca úzka spolupráca medzi dermatológmi a endokrinológmi, pretože optimalizuje starostlivosť o pacienta.
DR. med. Dipl. Chem. Alexander Konstantinov
Klinika a poliklinika pre dermatológiu a alergológiu v Biedersteine
Technická univerzita v Mníchove
Konflikt záujmov: Autor vyhlasuje, že Nemecká diabetologická spoločnosť preplácala cestovné náklady za prednášky.