Laboratórny časopis online Od myši k človeku údolím smrti
„Preklad“ - z myši na človeka a späť. Ó, ty mantra a večne modrý kvet univerzitnej medicíny! Iste, kde to už je pod jednou strechou: základný biomedicínsky výskum a klinický výskum, nevyhnutní pacienti štúdie, vládna zmluva vrátane financovania - ako aj motivovaný a vynikajúco vyškolený personál. Preklad je v zásade starý ako akademická medicína, ale jeho termín bol vytvorený až v 80. rokoch a odvtedy zdobí webové stránky a poslanie všetkých univerzitných nemocníc na celom svete.
Pri pohľade späť je preklad určite modelom úspechu - myslite len na antibiotiká, liečbu epilepsie, modernú liečbu nádorov, liečbu HIV. Ale nielen veční sprostredkovatelia ako vedecký blázon - nie, dokonca aj DFG a Rada pre vedu sa už nejaký čas sťažujú, že preklad už nefunguje tak hladko. Používajú sa všetky druhy poetických metafor, napríklad „Translačný blokovanie ostatných prekážok“ alebo dokonca prekladové „Údolie smrti“.
V mnohých oblastiach medicíny už napriek rozsiahlemu medzinárodnému výskumu nedochádza k skutočnému pokroku. V mojom odbore medicína mŕtvice desaťročia s nadšením skúmame patofyziologické základy, píšeme skvelé práce a s trochou šťastia sa staneme štátnymi zamestnancami - ale nič z toho sa k pacientom s mozgovou príhodou ešte nedostalo! Môže byť mŕtvica výnimkou a výskumníci mŕtvice to jednoducho nemôžu urobiť? Čo potom vedci o Alzheimerovej chorobe? Kde sú také dlho sľubované terapie kmeňovými bunkami, ktoré sú také účinné na zvieracích modeloch? Kde zázračné liečby, ktoré by mali vyplynúť z dešifrovania ľudského genómu?
Ktokoľvek, kto sa ešte celkom neorientoval v ochrannom kokóne univerzitnej medicíny, a preto meria svoj vlastný úspech iba podľa výšky získaného financovania treťou stranou alebo podľa dopadového faktora publikácií, môže začať uvažovať. Aká úspešná sme v preklade na základe zdrojov, ktoré používame, a našich vlastných sľubov.
Nielen, ale aj kvôli takýmto myšlienkam sa dlho hľadali príčiny neuspokojivých výsledkov translačného výskumu. A niečo si našiel. Je to údajne kvôli „údoliu smrti“, ktoré treba prekonať zaživa, ako aj kvôli nedostatku zmýšľania zúčastnených vedcov a lekárov - čo znamená ich vnútorný prístup.
Ale aj metafora „údolia smrti“ nás vedie nesprávnou cestou. Navrhuje dve antipódy: základný výskum tu, klinický výskum, veci idú veľmi dobre v oboch - problémom sú však nehostinné podmienky medzi nimi.
Bežné stratégie na zlepšenie úspešnosti procesu prekladu sú potom odvodené z tohto obrázka: Musíte vziať výskumníkov a lekárov za ruku a vysvetliť im, ako to urobiť správne. Pri experimentálnom vyšetrovaní mechanizmov chorôb vždy myslite na pacienta - alebo pri liečbe ľudí na myši. Musíte teda zabezpečiť správne nastavenie mysle. A potom musí byť poskytnutých len niekoľko infraštruktúr pre osvietencov na ich podporu. Aspoň tak to vidí DFG vo svojom nedávno zverejnenom dokumente „Odporúčania na podporu translačného výskumu v univerzitnej medicíne“.
Obávam sa však, že to nie je také jednoduché. V skutočnosti vám pri tomto prístupe môžu dokonca chýbať najdôležitejšie dôvody sklamaných výsledkov Prekladu. A to by bolo tragické, pretože niektorých z nich sa vlastne dá celkom ľahko zbaviť.
Azda najtriviálnejšou prekážkou je samozrejme neuveriteľná zložitosť biológie. Paradoxne, ako rozumiete mechanizmu choroby, často sa od potenciálnej terapie vzdialite, než sa k nej priblížite. Zásahy do signálnej cesty A, ktoré majú požadovaný účinok, často vedú k škodlivým účinkom v signálnej ceste B. Čo však pomáha proti takejto zložitosti? Samozrejme, ďalšie výskumy a väčšinou veľmi základné.
So zložitosťou súvisí a rovnako nepríjemný je aj fenomén „nízko visiaceho ovocia“, ktorý sme si už vybrali. Už sme zvládli tých pár mechanizmov chorôb, ktoré sa dajú ľahko a s malými vedľajšími účinkami liečiť - napríklad penicilínom, inzulínom, dopamínom, betablokátormi, blokátormi protónovej pumpy alebo inhibítormi cyklooxygenázy (aj keď by sa stále mohlo veľa pokaziť, len o tom premýšľajte) Vioxx). Mnoho bežných chorôb už vieme liečiť veľmi úspešne. Ale ešte lepšie liečiť vysoký krvný tlak alebo epilepsiu alebo sklerózu multiplex - to je veľmi ťažké. Mimochodom, k mrzutosti farmaceutického priemyslu, ktorý nežije na papieroch o prírode, ale na ziskových liekoch. Po tom, čo si „vybrala“ trháky a nejaký čas skutočne neprišla s ničím novým, v podstate žije zo mňa tiež prípravy - inými slovami, z minulých úspechov.
A potom je tu problém nízkej vnútornej platnosti, najmä v predklinickom výskume - alebo povedzme to priamo: jeho nízka kvalita. Väčšina všetkých experimentálnych štúdií, na výsledkoch ktorých je klinický vývoj v zásade založený, nekontroluje zaujatosť a nie sú randomizované ani zaslepené. Okrem toho sú veľkosti skupín takmer vždy pod desať, čo sa rovná hádzaniu kockami s biologicky normálnou odchýlkou výsledkov. Avšak s pripravenou kockou, pretože nedostatok predbežnej registrácie plánovaných experimentov a analýz dáva vedcovi rozsiahlu voľnosť pri výbere požadovaných alebo vynechaných nežiaducich výsledkov. Selektívne použitie údajov je potom podporené nesprávnymi štatistikami - najmä populárnym hackingom typu p-hacking, t. J. Implementáciou štatistických testov, kým sa nedosiahne významný výsledok.
A potom, keď už bol príbeh nastavený, motto znie: Vezmi papier a utekaj! Za týchto okolností je lepšie zdržať sa opakovania výsledkov (replikácie), možno aj nezávislými vyšetrovateľmi. To aj tak nie je financované a ani z hľadiska kariéry to nepomáha - najmä preto, že predtým tak skvelý príbeh v biologickej penumbre už nemusí vyzerať tak pekne a zreteľne čiernobielo. A pretože nulové alebo negatívne výsledky, ktoré nepriniesli to, v čo ste dúfali, je možné zverejniť iba v programoch F1000Research alebo PLoS One, je lepšie nekontaminovať životopis niečím takým - a archivovať ich na vlastnom pevnom disku.
Ak je však vnútorná platnosť nízka, musíte sa automaticky starať o vonkajšiu platnosť? Bohužiaľ, áno - pretože väčšina predklinických modelov je od pacientov so skúmaným ochorením dosť vzdialená, nielen čo sa týka ich druhov.
Opäť príklad z výskumu mŕtvice: Naše myši sú geneticky prakticky identické (príbuzenský chov), prevažne samčie-juvenilné a všetky sú kŕmené müsli stravou s obsahom vitamínov a udržiavané v podmienkach čistej miestnosti (SPF). Takže ste nikdy nemali infekciu alebo inú chorobu, a tak máte nezrelý, dokonca aj novorodenecký imunitný systém ani v dospelosti. Vyhýbam sa tomu, že musím tieto myši porovnávať s typickými pacientmi s mozgovou príhodou. Moje jediné vysvetlenie, prečo sa to robí už celé desaťročia, hoci žiadna z terapií, ktoré sú v týchto modeloch také účinné, nebola úspešná ani u ľudí? Pretože sme si zvykli a pretože sa vďaka nej dajú dosiahnuť veľké publikácie. A tie zase pomáhajú získavať prostriedky tretích strán, pomocou ktorých môžete opäť písať vynikajúce publikácie.
V tomto bode reťazca využitia translácie - tj. Popisu nového mechanizmu ochorenia alebo dokonca novej terapie, ktorá je účinná pri pokusoch na zvieratách - je dieťa už zvyčajne mimo kúpel s vodou. Inými slovami: začína sa klinický vývoj, ktorý je založený na nezdravom predklinickom základe. Ak by to skutočne bolo tak, že by sa pacientom dalo zdôvodniť úspešné liečenie pomocou experimentov na zvieratách s nízkou vnútornou a vonkajšou platnosťou, nízkym počtom prípadov aj napriek veľkým rozptylom, selektívnym výberom údajov a problematickou štatistickou analýzou - potom by človek vôbec nepotreboval pokusy na zvieratách.!
Stále však predpokladajte, že ste našli skutočne solídneho kandidáta na klinické preskúmanie - niečo také sa niekedy stane aj napriek vyššie uvedeným nepriaznivým udalostiam. Čo na to? Preskakujem niekoľko zákonom požadovaných medzikrokov, ktoré všetky môžu tiež viesť k prerušeniu translačného reťazca - napríklad farmakológie/toxikológie a vyšetrovania absorpcie, distribúcie, metabolizmu a eliminácie (ADME) liečiva. Aké sú potom šance, že v randomizovanej klinickej štúdii nájdeme účinnú terapiu?
V priemere nesmie byť vyššia ako päťdesiat percent! Pretože v klinických štúdiách je to potrebné z etických dôvodov. Nazýva sa to Rovnováha: Potenciálne výhody a riziká musia byť pre pacienta v rovnováhe pred začiatkom štúdie. Hneď na začiatku preto nemusí byť zrejmé, že študovaný liek účinkuje lepšie ako placebo. V opačnom prípade by bolo neetické zadržať to pacientovi a podať mu zdanlivú drogu.
Nakoniec je to ďalší dôvod, prečo by sme nemali očakávať, že preklad bude stopercentne efektívny. Musí sa nechať zlyhať klinické štúdie! Musia však byť navrhnuté takým spôsobom - a to platí aj pre predklinické experimenty -, aby negatívny výsledok priniesol použiteľné a relevantné dôkazy. Napríklad vedieť o neúčinnej dávke, aby ste mohli vyskúšať inú, alebo o vedľajšom účinku atď. A práve preto musia byť výsledky promptne zverejnené.
Čo nám dáva ďalší dôvod zlyhania prekladu. Šesťdesiat percent všetkých klinických štúdií nemeckej univerzitnej medicíny nezverejnilo žiadne výsledky dva roky po ich ukončení a štyridsať percent tak robí aj po piatich rokoch. Je to nielen nevedecké, ale aj neetické. Pacienti sa nakoniec zúčastnili štúdií, pretože poznatky z nich získané by mali byť užitočné pre ďalšie generácie pacientov. Môžete dúfať vo svoj prospech kvôli placebu a vyrovnanosti, ale pravdepodobnosť toho nie je v priemere vyššia, ani keď dostanete študijný liek, ako keby ste hodili mincou.
Predpokladal som, že klinické štúdie poskytujú stabilnejšie výsledky ako predklinické štúdie, na ktorých sú často založené. Je to tak preto, lebo sú regulované a kontrolované rôznymi orgánmi a sú vykonávané v rámci riadenia klinickej kvality vyžadovaného Zákonníkom sociálneho zabezpečenia. Vo väčšine prípadov je to pravda, ale nesprávny dizajn štúdie je pravdepodobne bežnou príčinou zlyhania translácie. Opäť typický príklad z výskumu mŕtvice: Ak sú neuroprotektívne látky - t. J. Tie, ktoré chránia mozog pred ďalším poškodením po mŕtvici - účinné u hlodavcov iba v prvých hodinách po vaskulárnej oklúzii, nemalo by nás skutočne prekvapiť, že sú v Pacienti nepracujú, ak ich liečite až po dvanástich hodinách. To sa stalo vo veľmi mnohých (neúspešných) štúdiách akútnej mozgovej príhody.
Prekladateľská reťaz sa môže pretrhnúť na veľmi rôznych miestach, spomenul som len niekoľko. Prelomenie najslabšieho článku reťazca však stačí na to, aby boli tisíce pacientov vystavené zbytočným rizikám a plytvali gigantickými zdrojmi. Celý proces koniec koncov stojí zvyčajne stovky miliónov eur.
Dobrou správou však je, že prekladateľský úspech nemusí a nemožno dosiahnuť na sto percent. A čo viac: Nezanedbateľnú časť slabých článkov je možné pomerne ľahko vymeniť. Zvýšenie internej a externej platnosti, ako aj dostatočná veľkosť skupín a správne štatistiky, plus predbežná registrácia štúdií, zverejnenie nulových výsledkov a replikácia dôležitých zistení - to všetko by dalo prekladu pevný základ. Analogicky k tomu v klinickej oblasti: zabezpečenie dostupnosti spoľahlivých predklinických dôkazov; dostatočne vypracované štúdie; Študijné plány, ktoré sú informatívne, aj keď sa nedosiahne očakávaný výsledok; a v neposlednom rade rýchle zverejnenie výsledkov. Keď to dosiahneme, môžeme sa tiež postarať o „translačné myslenie“ všetkých zúčastnených.
Ale teraz zlá správa: nič z toho nie je v odporúčaniach DFG. Obávam sa, že je to preto, lebo mnohé z uvedených opatrení celkom nezapadajú do našej akademickej kariéry a systému financovania. Snaha o zlepšenie úspešnosti prekladu by tiež znamenala zmenu štandardov, od ktorých závisí profesionálny pokrok vo vysokoškolskom lekárstve!