Liečba nefropatie IgA

Autor

Zhrnutie

Abstrakt

IgA nefropatia je najbežnejšou príčinou idiopatickej glomerulonefritídy v západne rozvinutých krajinách. Klinický priebeh nefropatie IgA sa mení individuálne. Údaje o liečbe sú zriedkavé a optimálny prístup k liečbe IgA nefropatie nie je istý. V závislosti na histomorfologických výsledkoch a faktoroch klinickej progresie sa odporúča predovšetkým kontrolovaná podporná liečba s optimálnou reguláciou krvného tlaku a blokovaním systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) najmenej na tri až šesť mesiacov. Liečba steroidmi môže byť užitočná na zníženie pretrvávajúcej proteinúrie nad 0,75 g denne. Prínos steroidov pre zachovanie funkcie obličiek sa však nepreukázal a navyše po imunosupresii nasledovala zvýšená miera nežiaducich účinkov. Steroidy boli alebo kombinovaná imunosupresívna liečba sa môže aplikovať pri rýchlo progresívnej a polmesiacovej nefropatii IgA. U pokročilých chorôb s chronickým poškodením a glomerulosklerózy sa neodporúča žiadna imunosupresívna liečba. Terapia nefropatie IgA musí byť poskytovaná individuálne po zvážení prínosov a rizík. Nové terapeutické režimy sú v klinickom výskume.

úvod

IgA nefropatia je najbežnejšou formou idiopatickej glomerulonefritídy v západných priemyselných krajinách. Klinický priebeh IgA glomerulonefritídy sa líši od človeka k človeku. Až u 50% postihnutých pacientov je možné pozorovať pomalý postup k terminálnemu zlyhaniu obličiek v priebehu 20 až 25 rokov. Zriedkavo sa pozoruje rýchly progresívny priebeh s rýchlym začiatkom dialýzy. Zvyšní pacienti dosahujú trvalú klinickú remisiu alebo vykazujú mikroskopickú hematúriu a/alebo proteinúriu, ktoré pretrvávajú roky.

Faktory progresie

Boli identifikované nasledujúce rizikové faktory progresie ochorenia: porucha funkcie obličiek, hypertenzia a pretrvávajúca proteinúria> 1 g denne. Ďalšími modifikovateľnými rizikovými faktormi sú obezita, hypertriglyceridémia, hyperurikémia a fajčenie. Podľa Oxfordskej klasifikácie sú mezangiálna hypercelulárnosť, segmentová glomeruloskleróza, endokapilárna hypercelulárnosť a tubulárna atrofia/intersticiálna fibróza spojené s negatívnou prognózou (1). Sérologicky je nízka galaktozylovaná IgA1 O-glykoforma nielen spojená s renálnym rizikom, ale môže mať aj patogenetický význam (2). Okrem toho špecifické genotypy z. B. priradil prognostický význam génu ACE (3).

V súčasnosti neexistuje žiadny špecifický sérologický marker na identifikáciu imunologickej aktivity, preto sa na sledovanie aktivity ochorenia musia používať klinické parametre. Pretrvávajúca mikrohematúria je znakom imunologickej aktivity, ale nie nevyhnutne markerom progresie. Pretrvávajúca proteinúria nad 1 g denne je dôležitým rizikovým faktorom pre progresiu ochorenia. Zvýšenie vylučovania bielkovín však môže byť spôsobené jednak aktivitou ochorenia, jednak sekundárnym poškodením glomerulov spôsobeným neimunologickým procesom.

Možnosti liečby

Zatiaľ neexistujú štandardizované liečebné stratégie pre IgA nefropatiu. Z dôvodu často pomalej progresie poškodenia obličiek a zriedkavosti ochorenia je ťažké vykonať kvalitné klinické štúdie. Niektoré štúdie dokazujú pozitívny účinok imunosupresívnej liečby, v iných štúdiách porovnateľné účinky prostredníctvom podpornej, t.j. H. možno dosiahnuť antihypertenznú a antiproteinurickú liečbu.

Na základe klinických príznakov možno pacientov rozdeliť do liečebných kategórií:

U pacientov s izolovanou mikrohematúriou, minimálnou proteinúriou a normálnou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (GFR) sa má pravidelne každých šesť až dvanásť mesiacov vyšetrovať na výskyt proteinúrie/albuminúrie, renálnych funkcií a krvného tlaku.
U pacientov s pretrvávajúcou proteinúriou> 500 mg denne by sa mala používať podporná liečba.
Pacienti s ťažkým priebehom (proteinúria v nefrotickej oblasti, porucha funkcie obličiek, aktívne histologické zmeny) môžu mať prospech z ďalšej imunosupresívnej liečby.

Podporné terapeutické opatrenia podľa pokynov KDIGO
(Ochorenie obličiek - zlepšenie globálnych výsledkov)

Blokáda renín-angiotenzín-aldosterón

Inhibícia angiotenzínu pomocou ACE inhibítorov alebo blokády receptorov angiotenzínu znižuje progresiu proteinurických ochorení obličiek. Pozitívny účinok je spôsobený jednak znížením systolického krvného tlaku, jednak znížením intraglomerulárneho tlaku (4). Kombinovaná liečba inhibítormi ACE a blokátormi receptorov angiotenzínu je kontroverzná. Na jednej strane bol v štúdiách s krátkym obdobím pozorovania u pacientov s nefropatiou IgA možné pozorovať ďalší antiproteinurický účinok; na druhej strane neexistujú randomizované štúdie, ktoré by preukázali, že kombinovaná liečba zlepšuje prežitie obličiek. Štúdia ONTARGET tiež preukázala, že kombinovaná liečba môže byť spojená s vedľajšími účinkami (napr. Hyperkaliémia, zhoršenie funkcie obličiek) a možným zvýšením úmrtnosti (5).

Omega-3 mastné kyseliny

Omega-3 mastné kyseliny (rybí olej) majú údajne protizápalové vlastnosti. Cochranova metaanalýza nemohla preukázať žiadne jednoznačne pozitívne účinky na funkciu obličiek alebo proteinúriu (4).

Imunosupresívna terapia

Úloha protizápalovej a imunosupresívnej liečby pri IgA glomerulonefritíde zostáva nejasná (6). Publikované štúdie sú pomerne malé, majú krátky interval pozorovania alebo sú koncipované ako retrospektívna analýza. U pacientov so stabilným alebo pomaly progresívnym priebehom je potrebné pred zahájením imunosupresívnej liečby vykonať optimálnu reguláciu krvného tlaku a adekvátnu blokádu RAAS. Je potrebné vziať do úvahy možné účinky a vedľajšie účinky imunosupresívnej liečby.

Glukokortikoidy

U pacientov s aktívnymi príznakmi a progresívnym priebehom ochorenia sa odporúča protizápalová liečba glukokortikoidmi. Patrí sem hematúria kombinovaná buď s progresívnou stratou rýchlosti glomerulárnej filtrácie, s pretrvávajúcou proteinúriou viac ako 1 g denne pri maximálnej antiproteinurickej liečbe pomocou blokády RAAS po dobu troch až šiestich mesiacov, alebo v kombinácii s histomorfologickými známkami aktivity (napr. Proliferatívne zmeny).

Retrospektívna analýza veľkej európskej skupiny VALIGA ukázala, že glukokortikoidy znižovali riziko progresie nezávisle od GFR a priamo úmerne s úrovňou proteinúrie (7).

V metaanalýze deviatich klinických štúdií s celkovým počtom 536 pacientov s proteinúriou vyššou ako 1 g denne sa preukázalo, že liečba steroidmi významne znížila výskyt obličkových príhod (50% zníženie GFR, zdvojnásobenie kreatinínu, konečné štádium zlyhania obličiek). (8.). Nežiaduce udalosti sa však tiež vyskytli významne častejšie v liečenej skupine.

Nedávno publikovaná štúdia STOP-IgAN, jedna z najväčších randomizovaných klinických štúdií zameraných na liečbu nefropatie IgA, nepreukázala pri liečbe steroidmi žiadne zlepšenie renálnych príhod (9). Šesťmesačná úvodná fáza štúdie ukázala, že 30% pacientov preukázalo zníženie proteinúrie na 1 g denne (14). Pacienti, ktorí dostávali tiež azatioprín, však mali vysoké riziko závažných vedľajších účinkov.

Mykofenolát mofetil

Výsledky účinnosti liečby mykofenolátmofetilom (MMF) pri IgA nefropatii sú protichodné. V nedávno zverejnenej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii o použití MMF pri IgA nefropatii sa v liečebných ramenách nezistil žiadny rozdiel, pokiaľ ide o proteinúriu (15).

Inhibítory kalcineurínu

Cyklosporín A a takrolimus sa skúmali v malých randomizovaných štúdiách (16; 17). Použitie inhibítorov kalcineurínu sa neodporúča kvôli ich potenciálnej nefrotoxicite. Pozorovalo sa tiež vysoké riziko recidívy.

Ostatné zásahy

Tonzilektómia

Niekoľko perspektívnych pozorovaní a. v ázijských populáciách naznačili pozitívny terapeutický účinok tonzilektómie v kombinácii s imunosupresívnou liečbou. Chýbajú však veľké randomizované štúdie s primeraným sledovaním a na prenosnosť na belochov sa musí tiež pozerať kriticky. V skupine VALIGA nebolo možné zistiť žiadnu koreláciu medzi tonzilektómiou a funkciou obličiek (18). Tonsilektómia sa v súčasnosti neodporúča pre nefropatiu IgA u belochov.

Budesonid je glukokortikoid so špeciálnou enterickou formuláciou a uvoľňovaním v ileocekálnej oblasti (Peyerove plaky). Prospektívna štúdia na pacientoch s nefropatiou IgA, ktorí boli liečení 8 mg budezonidu denne, preukázala zníženie proteinúrie o 23% a zlepšenie funkcie obličiek o 6% (19). Výsledky randomizovanej prospektívnej placebom kontrolovanej multicentrickej štúdie o použití budesonidu pri nefropatii IgA (štúdia NEFIGAN) sa očakávajú čoskoro.

Liečba rýchlej progresívnej IgA glomerulonefritídy

Neexistujú randomizované štúdie o liečbe rýchlo progresívnej IgA glomerulonefritídy. Výsledky zo starších observačných štúdií naznačujú, že intravenózne podanie steroidných bolusov alebo perorálny cyklofosfamid s plazmaferézou alebo bez nej môžu mať pozitívny vplyv na priebeh liečby, pokiaľ v biopsii obličiek nemožno zistiť pokročilé fibrotické zmeny (20).

záver

záver pre prax

Steroidnú terapiu už nemožno bez výhrad odporúčať, pretože nespomaľuje progresiu renálnej insuficiencie. Stále ho však možno brať do úvahy u pacientov s rýchlo progresívnym ochorením a nefrotickým syndrómom.

Konflikt záujmov

Účasť ako výskumný pracovník v štúdii Stop-IgAN financovanej federálnym ministerstvom školstva a výskumu.

literatúry

1 Cattran DC, Coppo R, Cook HT a kol .: Oxfordská klasifikácia nefropatie IgA: zdôvodnenie, klinicko-patologické korelácie a klasifikácia. Kidney Int 2009; 76: 534-545.

2 Berthoux F, Suzuki H, Thibaudin L a kol.: Autoprotilátky zamerané na IgA1 s deficitom galaktózy sa spájajú s progresiou IgA nefropatie. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1579-1587.

3 Harden PN, Geddes C, Rowe PA a kol .: Polymorfizmy v géne pre angiotenzín konvertujúci enzým a progresia IgA nefropatie. Lancet 1995; 345: 1540-1542.

4 Reid S, Cawthon PM, Craig JC a kol. Neimunosupresívna liečba IgA nefropatie. Cochrane Database Syst Rev 2011; Vydanie 3: CD003962.

5 ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK a kol .: Telmisartan, ramipril alebo obaja u pacientov s vysokým rizikom cievnych príhod. N Engl J Med 2008; 358: 1547-1559.

6 Vecchio M, Bonerba B, Palmer SC a kol.: Imunosupresívne látky na liečenie IgA nefropatie. Cochrane Database Syst Rev 2015; Vydanie 8: CD003965.

7 Tesar V, Troyanov S, Bellur S a kol.: Štúdia VALIGA pracovnej skupiny pre imunoterapiu ERA-EDTA. Kortikosteroidy v IgA nefropatii: Retrospektívna analýza zo štúdie VALIGA. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 2248-2258.

8 Lv J, Xu D, Perkovic V a kol .: TESTOVANIE Študijná skupina Liečba kortikosteroidmi pri IgA nefropatii. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1108-1116.

9 Rauen T, Eitner F, Fitzner C a kol.: STOP-IgAN vyšetrovatelia, intenzívna podporná starostlivosť plus imunosupresia pri nefropatii IgA. N Engl J Med 2015; 373: 2225-2236.

10 Pozzi C, Andrulli S, Del Vecchio L a kol.: Účinnosť kortikosteroidov pri nefropatii IgA: dlhodobé výsledky randomizovanej, kontrolovanej štúdie. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 157-163.

11 Manno C, Torres DD, Rossini M a kol.: Randomizovaná kontrolovaná klinická štúdia s kortikosteroidmi plus ACE inhibítormi s dlhodobým sledovaním proteinurickej nefropatie IgA. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3694-3701.

12 Ochorenie obličiek - zlepšovanie globálnych výsledkov (KDIGO): Smernica KDIGO pre klinickú prax pre glomerulonefritídu: Kapitola 10: Imunoglobulínová nefropatia. Kidney Int Suppl 2012; 2: 209-217.

13 Ballardie FW, Roberts IS: Kontrolovaná prospektívna štúdia prednizolónu a cytotoxík pri progresívnej nefropatii IgA. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 142-148.

14 Pozzi C, Andrulli S, Pani A a kol.: Pridanie azatioprinu ku kortikosteroidom nie je prínosom pre pacientov s nefropatiou IgA. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1783-1790.

15 Hogg RJ, Bay RC, Jennette JC a kol.: Randomizovaná kontrolovaná štúdia s mykofenolátmofetilom u detí, dospievajúcich a dospelých s IgA nefropatiou. Na J Kidney Dis 2015; 66: 783-791.

16 Kim YC, Chin HJ, Koo HS a kol.: Takrolimus znižuje albuminúriu u pacientov s IgA nefropatiou a normálnym krvným tlakom: dvojito zaslepená randomizovaná kontrolovaná štúdia účinnosti takrolimu na IgA nefropatiu. PLoS One 2013; 8: e71545.

17 Liu H1, Xu X, Fang Y a kol.: Porovnanie samotných glukokortikoidov a kombinovaných s cyklosporínom a u pacientov s nefropatiou IgA: prospektívna randomizovaná kontrolovaná štúdia. Intern Med 2014; 53: 675-681.

18 Feehally J, Coppo R, Troyanov S et al: Štúdia VALIGA pracovnej skupiny pre imunoterapiu ERA-EDTA. Tonzilektómia v európskej skupine s 1 147 pacientmi s nefropatiou IgA. Nephron 2016; 132: 15-24.

19 Smerud HK, Bárány P, Lindström K a kol.: Nová liečba nefropatie IgA: enterický budezonid zameraný na ileocekálnu oblasť zlepšuje proteinúriu. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 3237-3242.

20 Tumlin JA, Lohavichan V, Hennigar R: Crescentná, proliferatívna IgA nefropatia: klinická a histologická odpoveď na metylprednizolón a intravenózny cyklofosfamid. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1321-1329.