Lieková agranulocytóza

agranulocytóza predstavuje výrazné zníženie (pod 500 prvkov/mm3) neprítomnosti granulocytov (neutrofilov, eozinofilov a bazofilov) v krvi. Liečivá agranulocytóza je to závažný stav, ktorý predstavuje zriedkavý vedľajší účinok, ku ktorému dochádza v dôsledku ovplyvnenia procesu krvotvorby, a to buď priamou toxicitou, alebo imunitnými reakciami vyvolanými určitými liekmi u geneticky náchylných jedincov. Ďalšími hematologickými stavmi, ktoré sa môžu vyskytnúť ako nežiaduci účinok liekovej terapie, sú aplastická anémia, megaloblastická anémia, hemolytická anémia a trombocytopénia. (3, 5, 11)

lieková

Epidemiológia

Výskyt drogovej agranulocytózy v Európe je 1,6 - 9,2: 1 000 000 000 a líši sa v závislosti od geografickej oblasti, a to jednak z dôvodu odlišného použitia liekovej terapie, jednak z dôvodu odlišnej genetickej náchylnosti. Výskyt je vyšší u staršej populácie a u žien, pravdepodobne v dôsledku vyššej spotreby drog v týchto kategóriách. (1, 3, 6)

Patogenéza

Na patogenéze liekovej agranuocytózy sa podieľajú dva hlavné mechanizmy - priama toxicita a imunologicky sprostredkovaná toxicita. Liek môže priamo ovplyvňovať krvotvorné kmeňové bunky, myeloidné prekurzory alebo zrelé granulocyty. V prípade liekov, ktoré ovplyvňujú krvotvorné kmeňové bunky, je interval medzi expozíciou a objavením sa agranulocytózy dlhší, existujú už diferencované kmeňové bunky v štádiách dozrievania. Iné lieky ovplyvňujú množenie myeloidných prekurzorov (najmä chlórpromazín). Tretím mechanizmom je deštrukcia zrelých granulocytov v krvi alebo krvotvornej kostnej dreni s rýchlejším nástupom príznakov. Imunologické mechanizmy sú rôzne. Niektoré lieky pôsobia ako haptény, indukujú tvorbu protilátok proti granulocytom a následne ich lýzu (penicilín, soli zlata), iné lieky spôsobujú tvorbu cirkulujúcich imunitných komplexov s afinitou k granulocytom. Medzi ďalšie imunologické mechanizmy patrí aktivácia komplementu prostredníctvom ANCA (propyltiouracil). (7, 8, 11)

Lieky spojené s drogovou agranulocytózou

Najčastejšie používané lieky, ktoré môžu spôsobiť agranulocytózu u geneticky náchylných ľudí, sú:

  • Nesteroidné analgetiká a protizápalové lieky: acetaminofén (paracetamol), kyselina acetylsalicylová (aspirín), metamizol (algoclamin) diklofenak, indometacín, ibuprofén, naproxén, piroxikam
  • Antipsychotiká, sedatíva, antidepresíva: klomipramín, chlórpromazín, klozapín, diazepam, haloperidol, levopromazín, meprobamát, fenobarbital, risperidón
  • Antiepileptiká: karbamazepín, fenytoín, kyselina valproová
  • Antityroidné lieky: karbimazol, metamizol, propyltiouracil
  • Protiinfekčné látky: acyklovir, ganciklovir, cefalosporíny, chloramfenikol, ciprofloxacín, klindamycín, dapson, etambutol, gentamicín, izoniazid, linezolid, makrolid, mebendazol, metronidazol, nitrofurantoin, penicilín, tercián, penicilín
  • Látky používané pri liečbe kardiovaskulárnych chorôb: amiodarón, kaptopril, digoxín, furosemid, lizinopril, nifedipín, prokaínamid, propafenón, propranolol, ramipril, spironolaktón, tiazidové diuretiká
  • Iné lieky: acetazolamid, acetylcysteín, alopurinol, kolchicín, soli zlata, glukokortikosteroidy, levodopa, metoklopramid, omeprazol, ranitidín atď. (1, 2, 3, 6, 10)

Diagnostické

Klinické

príznaky je to sekundárna infekcia leukopéniou a zahŕňa horúčka, zimnica, apatia, asténia s náhlym alebo progresívnym nástupom. Niekedy môže byť jediným klinickým znakom horúčka. Najbežnejšie infekcie, ktoré sa môžu vyskytnúť, sú rinitída, faryngitída, akútna tonzilitída, sinusitída, pneumónia, anorektálne hnisanie. Pri absencii liečby je prirodzený priebeh agranulocytózy smerom k závažným, život ohrozujúcim infekciám a sepse.

paraklinicky

  • Neutropénia - PMN pod 500 prvkov/mm3
  • Pľúcna rádiografia - môže identifikovať zmeny špecifické pre zápal pľúc
  • Bakteriálne kultúry spúta, moču, výkalov, krvných kultúr, kultúry na špecifickom médiu pre huby môžu identifikovať patogén zodpovedný za infekciu sekundárne po neutropénii. Najbežnejšie infekcie sú infekcie vyvolané E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Enterococcus spp., Candida, Aspergillus.
  • Myelogram identifikuje hypopláziu myeloidnej línie.
  • Imunologické testy môžu identifikovať anti-neutrofilné protilátky.

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika zahŕňa myelodysplastické syndrómy a akútnu leukémiu, závažné infekcie a sepsu, hypersplenizmus, Feltyho syndróm, systémový lupus erythematosus, Sjogrenov syndróm.

Diagnostické kritériá

  • Neutrofily pod 500 prvkov/mm3, tiež spojené s horúčkou alebo inými príznakmi infekcie
  • Výskyt agranulocytózy počas alebo 7 dní po expozícii lieku, s normalizáciou krvných hodnôt približne do jedného mesiaca po ukončení podávania a vhodnej liečby
  • Opakovanie agranulocytózy po obnovení zodpovedného podávania

Kritériá vylúčenia zahŕňajú anamnézu vrodenej neutropénie alebo imunitne sprostredkovanej neutropénie, nedávne infekčné choroby, najmä vírusové, chemoterapie, rádioterapie alebo nedávnej imunoterapie, už existujúce hematologické ochorenia. (4, 5, 6, 8)

Liečba

Podporná liečba spočíva v prerušení podávania zodpovedného lieku, hospitalizácii pacientov, sledovaní vitálnych funkcií a uskutočňovaní opakovaných kultúr zo spúta, moču, výkalov, krvi. Súčasné infekcie sa liečia špecifickými protiinfekčnými látkami (antibiotiká, antivirotiká, antimykotiká) a u citlivých osôb sa uplatňujú profylaktické opatrenia, ktoré zahŕňajú správnu hygienu, obmedzenie vystavenia infekčným faktorom, obmedzenie kontaktu s ostatnými izolovaním pacienta a profylaktickou antibiotickou liečbou. Hematopoetické rastové faktory, môže sa použiť najmä G-CSF (faktory stimulujúce kolónie granulocytov) - Filgrastim, stimulujúci aktiváciu, proliferáciu a diferenciáciu granulocytov. (6, 10, 11)

prognóza

Úmrtnosť sa za posledné dve desaťročia znížila z 20% na 5%, pričom bola vyššia u starších ľudí a u pacientov s chronickým ochorením obličiek. (3, 5, 8)