Limbické a časové deaktivačné vzorce fmri a účinky zvyšujúce náladu u transkutánnych pacientov

Z Psychiatrickej a psychoterapeutickej kliniky Univerzity Friedricha-Alexandra v Erlangene-Norimbergu Riaditeľ: Prof. Dr. med. Johannes Kornhuber Limbické a časové deaktivačné vzorce fmri a účinky zvyšujúce náladu pri transkutánnej stimulácii nervu vagus Úvodná dizertačná práca na získanie doktorátu na Lekárskej fakulte Univerzity Friedricha-Alexandra v Erlangene-Norimbergu, ktorú predložila Olga Kiess z Teschljabinsku

deaktivačné

Vytlačené so súhlasom Lekárskej fakulty Univerzity Friedricha-Alexandra v Erlangene-Norimberku Dekan: Rečník: Spolurozhodca: Prof. Dr. med. DR. h.c. J. Schüttler PD Dr. med. T. Kraus prof. Dr. sv. hum. C. Forster Deň ústnej skúšky: 17. 8. 11

Venované mojim rodičom, Lene a Heinrichovi Kiessovi

Obsah 1.a. Zhrnutie 1.1. Pozadie 1 1.2. a Cieľ 1 1.3. a Metódy 1 1.4. a Výsledok 1 1.5.a Závery 2 1.b. Zhrnutie 3 1.1. b Pozadie 3 1.2. b Metódy 3 1.3. b Výsledky 3 1.4. b Záver 3 2 Úvod 4 2.1 História stimulácie blúdivého nervu (VNS) u ľudí 4 2.2. VNS u pacientov s depresívnym ochorením rezistentným na liečbu 5 2.3. VNS na liečbu neuropsychiatrických chorôb 6 2.3.1. Migréna 6 2.3.2. Alzheimerova choroba 7 2.3.3. Skleróza multiplex 6 2.3.4. Poruchy stravovania 8 2.4. Vedľajšie účinky VNS 8 2.5. Mechanizmy pôsobenia VNS 9 2.6. Cieľ tejto práce 11 3 Materiál a metóda 13 3.1. Predmety 13 3.2. Psychofyziologický experiment 13 3.3. Funkčné zobrazovanie mozgu magnetickou rezonanciou (fmrt) 18 3.4. Štatistické hodnotenie 21 4 Výsledky 22 4.1. Psychofyziologické experimenty 22 4.2. Funkčné zobrazovanie mozgu magnetickou rezonanciou fmri 23 5 Diskusia 27 5.1. Účinky VNS 27 5.2. Psychofyzika 27 5.3. Hlavné účinky VNS 27 5.4. výsledky fmri 28 5.5. Obmedzenia štúdie 30 5.6. Výhľad 31 5.7. Zhrnutie 31 6 Bibliografia 33 7 Zoznam skratiek 40 8 Príloha 42 9 Publikácia 45 10 Poďakovanie 46

2 stimulácie. Nepozorovali sa žiadne významné zmeny pulzu, krvného tlaku, variability srdcového rytmu alebo periférnej mikrocirkulácie. 1.5.a. Záver: t-vns vedie k pozitívnym účinkom na pohodu u zdravých osôb. Pretože pozorované vzorce mozgovej aktivácie sú podobné tým, ktoré sú opísané pri stimulácii implantovanými stimulátormi vagusu, je t-vns sľubnou alternatívou na profylaxiu a terapiu rôznych neuropsychiatrických ochorení.

14 Teraz sa stalo štandardným opatrením na zaznamenávanie zmien nálady v rôznych klinických podmienkach (Heimann a kol., 1975; Koorengevel a kol., 2000). Počas experimentu stimulácie vagusového nervu ležali subjekty na chrbte v uvoľnenej polohe a pulzová frekvencia a krvný tlak sa nepretržite merali pomocou prstovej manžety. Merania prietoku krvi (Laser Doppler Flowmetry, LDF; Periflux, Moore Instruments) sa uskutočňovali na proximálnej falange prostredníka. Stimulačná elektróda pozostávala zo striebornej doštičky (s priemerom 5 mm), ktorá bola pripojená k stimulačnému zariadeniu pomocou medeného kábla (pozri obrázok 1). Obrázok 1: Strieborná platňa na aplikáciu VNS vo vonkajšom zvukovode. Táto elektróda bola pripevnená k vnútornej strane tragusu na ventrálnom vonkajšom okraji ľavého vonkajšieho zvukovodu pomocou náplasti (pozri obrázok 2), pretože práve tu je aurikálna senzorická inervácia blúdivého nervu najpravdepodobnejšia ako periférna aferencia (Frei a Osorio, 2001; Kraus et. al., 2007; Serio et al., 1987).

15 Obrázok 2: Schematické znázornenie roviny priečneho rezu vonkajšieho zvukovodu vľavo. Druhá elektróda bola umiestnená na pravé rameno (psychofyzikálne experimenty) alebo na ľavú dolnú časť nohy (fmrt) pomocou bežných elektród EKG s medenými vodičmi (pozri obrázok 3).

16 Obrázok 3: Aplikácia transkutánneho VNS vrátane nastavenia merania na príklade testovanej osoby. Na stanovenie optimálnych stimulačných parametrov sa uskutočnili rôzne testovacie série s rôznymi nastaveniami. Bola nájdená optimálna šírka impulzu 20 µs a frekvencia 8 Hz. Meranie bolo randomizované (stimulácia: LOW/HIGH) a jednoducho zaslepené. Elektrické stimuly boli aplikované pomocou široko používaného experta TMP na zariadenie EMP2 (Schwa-Mediko GmbH, Ehringshausen, Nemecko). Pred každým experimentom sa pre každý subjekt stanovili individuálne prahy vnímania a bolesti. Priemerný prah pre prvé vnímanie stimulu bol 4,0 ± 1,0 ma, pre bolestivosť stimulu to bolo 5,0 ± 1,0 ma.

19 V súčasnej štúdii bola použitá metóda fmrt spojená s udalosťami. Vyhľadávajú sa oblasti mozgu, v ktorých sa signál BOLD zvyšuje paralelne s dejom, tu stimulácia zvukovodu. Pre relácie fmrt sa na stimuláciu vetvy ľavého ucha blúdivého nervu použilo experimentálne nastavenie rovnaké ako v psychofyzikálnych štúdiách. Relácia fmri pozostávala z troch stimulačných sérií (striedajúcich sa LOW, HIGH a LOW-HIGH). V každej relácii boli aplikované 4 stimulačné periódy, každá s 30 sekundami, po ktorých nasledovala jednominútová prestávka (pozri obrázok 5). Obrázok 5: Vertikálne zelené pruhy označujú stimulačné obdobia. Záznamy MRI sa uskutočňovali na 1,5 T MR skeneri Siemens Sonata (Siemens, Erlangen, Nemecko). Aktivované oblasti mozgu boli znázornené sekvenciami EPI (Echo Planar Imaging). Každý súbor funkčných údajov pozostával zo 130 blokov (a v prípade striedavej stimulácie s nízkou a vysokou hodnotou z 200 blokov), pozostávajúcich z 20 rezov, hrúbka rezu = 4 mm TR = 300 ms, TE = 60 ms, uhol prevrátenia = 90, sken TR = 3000 ms na blok, zorné pole = 220 220 mm 2, dátová matica = 128 128 (Ringler et al., 2003).