Ľudský vírus nedostatočnej imunity

Ľudský vírus nedostatočnej imunity
(HI vírus, HIV)

vírus

Rodina vírusov: Retroviridae
Podrodina: lentivírusy
D: pôvodca syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS)
E: AIDS (syndróm získanej imunodeficiencie)
Otázka: SIDA (Syndrome d'Immuno-Déficience Acquise)

1. Parazit, prenos a výskyt
Top

1.1. parazit
Vírus HIV, ktorý bol prvýkrát izolovaný od pacientov s AIDS v roku 1983, je RNA vírus. Patrí do neobvyklej rodiny retrovírusov, lentivírusov (lentus = pomalý, pretože choroba sa vyskytuje neskoro).

Existujú dva rôzne typy HIV: HIV-1 (s 9 podtypmi) a HIV-2. Epidémia HIV-1 začala začiatkom 80. rokov vo veľkých mestách USA a strednej Afriky. Predpokladá sa, že pochádza z Afriky prenosom vírusov opičej imunodeficiencie [SIV] na človeka.

Infekčné častice (s priemerom približne 100 nm) pozostávajú z kapsidy a obalovej membrány, ktorá je odvodená z membrány hostiteľskej bunky. Kapsida obsahuje genóm vírusu HIV, dve identické jednovláknové molekuly RNA s 9 000 bázami, rôzne enzýmy (integráza, proteáza, reverzná transkriptáza) a ďalšie regulačné proteíny. Glykoproteín gp41, ktorý je spojený s druhým (gp120), je integrovaný do obalovej membrány.
Po reverznej transkripcii je vírusová genetická informácia integrovaná do genómu hostiteľskej bunky ako dvojvláknová DNA.

Keď je hostiteľská bunka aktivovaná, vírus HI sa začne replikovať. Provírusová DNA slúži ako templát pre syntézu vírusovej RNA, ktorá sa transportuje do cytoplazmy. Potom sa vyrobia obalové materiály (env) a prekurzorové proteíny gag-pol. Komplexné procesy vedú k tvorbe vírusových častíc na membráne hostiteľskej bunky. Infekčné vírusové častice sa z bunky uvoľňujú pučaním. HIV nie je „lytický vírus“, ale aktívne procesy môžu viesť k bunkovej smrti.

EM absorpcia zrelého viriónu; Th. Klimkait

Génové produkty/funkcie

Enzýmy reverznej transkriptázy, proteázy a integrázy

Transmembránové glykoproteíny: gp120 a gp41

Pozitívny regulátor pre transkripciu

Regulátor vírusovej expresie

Umožňuje export nespracovaných a čiastočne nespracovaných prepisov z jadra

Ovplyvňuje infekčnosť častíc

Transport DNA do jadra; Zvýšenie produkcie viriónov; Zastavenie bunkového cyklu

Spôsobuje intracelulárne zníženie CD4 a zvyšuje uvoľňovanie vírusu cez bunkovú membránu

Zvyšuje replikáciu vírusu in vivo a in vitro. Nižšia regulácia CD4 a MHC triedy II

Komplexné procesy vedú k tvorbe vírusových častíc na membráne hostiteľskej bunky. Infekčné vírusové častice sa z bunky uvoľňujú pučaním. HIV nie je „lytický vírus“, ale aktívne procesy môžu viesť k bunkovej smrti.

Fotografia vľavo ukazuje uvoľňovanie vírusových častíc z infikovanej CD4-pozitívnej T bunky.
TALC, St. Albans

1.2. prenos
Vírusy HI sa prenášajú kontaminovanou krvou (transfúzie, injekčné ihly, spoločné injekčné striekačky medzi drogovo závislými), prostredníctvom neinaktivovaných krvných produktov a spermou a vaginálnou tekutinou počas sexuálneho kontaktu. Vírus sa môže prenášať z infikovanej matky pred alebo pri narodení alebo počas dojčenia (vertikálny prenos).

1.3. Výskyt
Epidémia HIV sa rozšírila do celého sveta („pandémia“). Na konci roku 2001 odhadovala WHO asi 40 miliónov ľudí nakazených vírusom HIV, z toho asi 70% v Afrike. Len v roku 2001 bolo 5 miliónov novo infikovaných ľudí! Na konci roku 2000 bolo vo Švajčiarsku zaregistrovaných okolo 25 000 prípadov HIV a 7032 prípadov AIDS, ich výskyt dosiahol maximum v rokoch 1991/92.

Dva až 3 týždne po infekcii je možné v sére detekovať kapsidový proteín (p24) pomocou metód na detekciu antigénu (metódy imunitných enzýmov, ELISA).
Špecifické protilátky (proti kapsidovému proteínu p24 a plášťovému proteínu gp41) možno zistiť asi jeden mesiac po infekcii. Pozitívny výsledok vyhľadávacieho testu (zvyčajne ELISA) je potvrdený potvrdzovacím testom (Western blot).
Na objasnenie novej infekcie by sa mali vykonať testy na antigén a protilátky.
Skríningové testy na protilátky sú zbytočné na hodnotenie prognózy, terapeutickej indikácie a priebehu. Polymerázová reťazová reakcia (PCR) umožňuje kvantitatívne určiť množstvo vírusu („vírusová záťaž“). To je dôležité pre sledovanie chemoterapie. Okrem toho je kvantitatívne stanovenie CD4-pozitívnych T lymfocytov dôležitým markerom na hodnotenie priebehu infekcie.

3. Interakcie hostiteľ-parazit
Top

Stručný prehľad konkrétnych aspektov:

3.1 Invázia hostiteľských buniek
3.2 Hostiteľská bunka v službách rozmnožovania vírusov
3.3 Obranné mechanizmy hostiteľa
3.4 Stratégie úniku vírusov pred obranou hostiteľa

3.1 Invázia hostiteľských buniek
Vírus vstupuje do krvi priamo (injekciou) alebo prichádza do styku s tkanivom pri poranení sliznice. Predpokladá sa, že vírus sa najskôr viaže na dendritické bunky (prostredníctvom takzvaných DC-SIGN receptorov). Tieto transportujú vírus (bez toho, aby sa produktívne infikovali) v oblastiach T-buniek drenážnej lymfatickej uzliny a prezentujú vírusový antigén T-bunkám.
Infekcia hostiteľských buniek nastáva po špecifickej interakcii proteínu vírusového obalu (gp 120) s molekulou CD4 na membráne hostiteľskej bunky. Okrem toho sú koreceptory (chemokínové receptory vrátane CCR5 na makrofágoch alebo CXCR4 na T bunkách) zapojené do adhézie vírusu na hostiteľské bunky. Infikovaní defektom v géne CCR5 (1 alela s deléciou) majú oneskorený prechod na úplný klinický obraz AIDS v porovnaní s infikovanými 2 štandardnými alelami. Takmer rezistencia je výsledkom delécie oboch alel! Vírusový transmembránový proteín gp41 je tiež dôležitý pri vstupe do hostiteľskej bunky.

3.2 Hostiteľská bunka v službách rozmnožovania vírusov
Vírusová RNA je reverzne transkribovaná do jednovláknovej DNA a potom integrovaná do genómu hostiteľskej bunky ako dvojvlákno. Iba vtedy, keď sú hostiteľské bunky aktivované takýmto provírusom (napr. Imunitnou reakciou), sa latentná infekcia končí a retrovírusy sa replikujú a „pučia“. Výsledkom je často smrť hostiteľskej bunky. Okrem cytolytického účinku sa zdá, že pri poklese CD4-pozitívnych buniek hrajú úlohu aj ďalšie procesy.

3.3 Obranné mechanizmy hostiteľa
Ukazuje sa, že cytotoxické (CD8 pozitívne) T bunky a T pomocné bunky sú nevyhnutné pre imunitnú kontrolu buniek infikovaných vírusom.
V prípade (obr. A), po fáze latencie s účinnou kontrolou vírusu, AIDS prepukne s poklesom počtu CD4 pozitívnych buniek (Th). To zvyšuje vírusovú záťaž (VL) so súčasnou stratou cytotoxických T buniek (CTL).
Vo výnimočných prípadoch (obr. B) - u niekoľkých pacientov - AIDS neprepukne ani napriek veľmi dlhej infekcii HIV. Počet T-pomocníkov a cytotoxických buniek zostáva vysoký, vírusová záťaž nízka. Takúto situáciu hľadá kombinovaná chemoterapia.

Do akej miery v ochrane zohráva úlohu aj humorálna imunita (špecifické neutralizačné protilátky) a na bunkách sprostredkované cytotoxické reakcie závislé od protilátok (ADCC), je v súčasnosti stále otvorené.

3.4 Stratégie úniku vírusov pred obranou hostiteľa
HI vírusy majú vysokú mieru mutácií. Je to spôsobené vysokou chybovosťou a nedostatkom „korektúr“ počas prepisu. Reverzná transkriptáza robí najmenej jednu chybu za „priechod“ (tj. Syntetizuje sa 1 nesprávny nukleotid)! Vírusy so zmenenými vlastnosťami (napr. Povrchové epitopy) môžu uniknúť vyvolanej imunitnej reakcii (stratégia úniku). Tieto mutácie môžu viesť k vysoko virulentným variantom vírusu (s vysokou rýchlosťou replikácie), ktoré majú v priebehu infekcie výrazný tropizmus pre T lymfocyty. To je na rozdiel od M-tropných vírusov v počiatočnej fáze infekcie, ktoré infikujú prevažne makrofágy.

4. Infekcia a choroby
Top

Bez liečby vedie infekcia HIV k AIDS u viac ako 95% infikovaných - po kratšej alebo dlhšej dobe.

V mnohých prípadoch je skorá fáza infekcie HIV zjavná. Môžu sa však vyskytnúť aj príznaky podobné chrípke a opuch lymfatických uzlín.
Po tejto ranej fáze infekcie nasleduje relatívne bezpríznakové štádium latencie, ktoré môže trvať niekoľko rokov (v niekoľkých prípadoch aj 10 rokov!). Počas tohto štádia infekcie možno zistiť špecifické protilátky proti HIV. Enormné množenie vírusov (až 10 na výkon 10 nových infekčných vírusových častíc za deň!) Je neustále eliminované imunitným systémom: v periférnej krvi je detegovaných iba niekoľko infikovaných CD4 pozitívnych T lymfocytov (okolo 100 až 1 000 buniek na 1 milión!).

Po tejto fáze latencie ochorenie začína chronicky zväčšenými lymfatickými uzlinami, úbytkom hmotnosti a nástupom oportúnnych infekcií (napr. Kandidóza, plesňová infekcia). Jeden hovorí o komplexe spojenom s AIDS.

V tejto fáze môže infekcia HIV zostať stabilná po celé roky alebo rýchlo viesť k úplnému klinickému obrazu AIDS. Potom je pozorovaný ďalší pokles CD4 pozitívnych buniek (pod 400 na mikroliter). Kritický prah je 200 CD4-pozitívnych buniek na mikroliter krvi. Sieť folikulárnych dendritických buniek v lymfatických uzlinách degeneruje a vírusy sa už nedokážu zadržať alebo sa antigény môžu prezentovať T bunkám.

To znemožňuje imunitné reakcie a dochádza k imunosupresii. V dôsledku toho sa oportúnne infekcie opakujú a môžu sa vyskytnúť zhubné nádory. Bol dosiahnutý úplný obraz o AIDS. Vírusy môžu napadnúť mozog, čo môže viesť k neurologickým príznakom a prípadne k demencii.

Oportunistické infekcie:
Vo Švajčiarsku sú oportúnne infekcie zistené u viac ako 80% prípadov AIDS pri počiatočnej klinickej diagnóze. Najbežnejšie sú Candida spp. a Pneumocystis carinii, dve plesňové infekcie. Ďalšie dôležité sprievodné infekcie sú: bakteriálna pneumónia, tuberkulóza a cytomegalovírus. Toxoplazmóza je najbežnejším prvokom vo Švajčiarsku. Ďalšie oportúnne infekcie, ktoré sa vyskytujú na celom svete, sú uvedené v zozname nižšie.