M. Whipple

definícia
Whippleova choroba (synonymum: intestinálna lipodystrofia) je zriedkavé, zvyčajne pomaly postupujúce chronické systémové ochorenie, ktoré sa často prejavuje v tenkom čreve. 9 Klasická triáda príznakov zahrnuje problémy s kĺbmi, hnačky a chudnutie. 6 Môže byť ovplyvnených aj mnoho ďalších orgánov. 2 Toto je založené na bakteriálnej infekcii grampozitívnym 6-patogénom Tropheryma whippelii, ktorý nie je odolný voči kyselinám, ktorý možno priradiť k Akinomycetes. 2 Tropheryma whippelii je všadeprítomná baktéria; jej charakteristická 16S rRNA bola prvýkrát detekovaná v odpadových vodách z čistiarní odpadových vôd pomocou PCR. 5, 7

Epidemiológia
Toto ochorenie je veľmi zriedkavé. V Nemecku je každý rok diagnostikovaných iba asi 30 nových prípadov (incidencia asi 0,4/1 000 000 obyvateľov). 2, 6 Ochorenie sa prejavuje predovšetkým v strednom veku (30 - 60 rokov), 6, 9 sú to hlavne muži. 2, 6, 7 Pomer m: w je približne 5-8: 1. 4 Obzvlášť ovplyvnená je biela rasa. Zatiaľ nebolo opísaných 4, 6 epidémií alebo priamy prenos z človeka na človeka. 6.

Patogenéza
Porucha bunkovej imunity má v kontexte choroby predispozičnú úlohu. 5, 7, 8 Aj keď to nemusí nevyhnutne viesť k zvýšenému výskytu iných infekcií, predisponovaní pacienti sú napriek tomu náchylní na ochorenie spôsobené T. whippelii. 6 Zatiaľ však nie je jasné, či existuje izolovaný alebo kombinovaný defekt v T lymfocytoch alebo plazmatických bunkách. 5 Je zrejmé, že T lymfocyty v lamina propria a v krvi vykazujú počas choroby pokles kvocientu CD4/CD8. 6 Okrem toho makrofágy infikovaných pacientov vykazujú zníženú intracelulárnu degranuláciu a zníženú fagocytárnu aktivitu, čo by mohlo naznačovať dlhú perzistenciu patogénu. 6, 7 Je tiež zrejmé, že makrofágy produkujú menej interleukínu 12, čo vedie k zníženiu odpovede TH-1 (IL2, interferón y) a zvýšeniu odpovede TH-2. 6, 8

Makroskopia
Makroskopicky je črevná sliznica zhrubnutá 1 a pretvorená ako hrozno, 4 reliéf klkov je kyprý, hrubý, 9 a opuchnutý ako cibuľa. 2 Seróza tenkého čreva je červená, zhrubnutá a vláknitá. 4 Existujú sieťové, prominentné a silne rozšírené (preťažené) lymfatické cievy. 4 Mezenterické lymfatické uzliny sú často zväčšené a majú šedožltú farbu. 4 Ďalej, už počas endoskopie sú zjavné makroskopicky belavé malé lymfocyty v sliznici dvanástnika. 1, 6

mikroskopia
Lamina propria vykazuje hustú zápalovú infiltráciu bohatú na makrofágy a lymfangieektáziu. 9 Makrofágy obsahujú PAS-pozitívne glykoproteíny, takzvané SPC bunky (kosáčikové častice obsahujúce bunky). 3 Elektrónová mikroskopia ukazuje, že lyzozómy v makrofágoch obsahujú tyčinkovité baktérie, ktoré sú v rôznych štádiách degradácie a ktoré je možné pomocou technológie PCR identifikovať ako Tropheryma whipplei. 3, 7 Baktérie sa dajú ľahko rozpoznať podľa štruktúry trilamelárnej bunkovej steny pod elektrónovým mikroskopom. 6.
Patognomonické bunky SPC sa v zásade nachádzajú vo všetkých orgánoch. 4 Vo fázach floridnej choroby je možné extracelulárne zistiť aj neporušené baktérie Whipple. 4 U pacientov s Whipple sa príležitostne granulómy z epiteliálnych buniek nachádzajú v črevnej sliznici, ale aj v iných orgánoch, ako sú obličky, pečeň, slezina, LN, pľúca a kostrové svaly. 4 Lymfocyty a plazmatické bunky sú v porovnaní s normou významne znížené. 4 Lymfatické cievy mukóznej strómy a hlbších črevných vrstiev sú zvyčajne silne rozšírené. 4

Obr. 476: Výrez zo vzorky od pacienta s Whippleovou chorobou. Vidno silne rozšírené lymfatické cievy.

Pri antibiotickej liečbe nie sú baktérie rýchlo histologicky rýchlo detegovateľné, zatiaľ čo bunky SPC môžu pretrvávať dlho. 4 Regresia histopatologických nálezov v tenkom čreve môže trvať niekoľko mesiacov. Pomalé numerické zníženie bunkových infiltrátov, ako aj kvalitatívne zmeny v PAS-pozitívnych makrofágoch naznačujú hojenie. 7.

Existujú štyri fenotypy PAS-pozitívnych makrofágov: 7

Makrofágy typu 1: Sú umiestnené v dvanástniku počas aktívneho štádia ochorenia a v cytoplazme obsahujú intenzívne hrubé zrnité častice farby PAS. Intenzita farby presahuje intenzitu hlienu v pohároch. 7.

Makrofágy typu 2: Predstavujú tie intermediárne formy, ktoré obsahujú intenzívny a bledý PAS zafarbený a zrnitý aj hrudkovitý materiál v cytoplazme. Z týchto dôvodov možno typ 2 fenotypovo klasifikovať medzi typy 1 a 3. 7.

Makrofágy typu 3: Majú iba bledý hrudkovitý materiál s farbami PAS, ktorý je difúzne distribuovaný v cytoplazme. Chýbajú zrnité častice. Intenzita zafarbenia PAS je výrazne slabšia ako hlien v pohárikových bunkách. 7.

Makrofágy typu 4: Tu makrofágy z penových buniek už neobsahujú žiadny PAS pozitívny materiál. 7.

poliklinika
Klinický obraz je rôznorodý a určuje ho postihnutý orgánový systém a čas diagnózy 5. K prodomiám ochorenia často patrí horúčka (45%) 2 a izolované problémy s kĺbmi. 1 Whippleovou chorobou môže byť postihnutý prakticky každý orgán.

GI trakt
Výsledkom črevného postihnutia je hlavne hnačka/steatorea (80%), 4,8 nezvyčajné bolesti brucha (60%) 2 a malabsorpčný syndróm (75%) 2,8, ktorý je spojený s výrazným úbytkom hmotnosti (90%) 2, 3. Chudnutie môže byť 10 - 15 kg/rok. 8 Okrem toho sa môže vyvinúť ascites, pravdepodobne v dôsledku hypalbunimúrie. 1, 5 periférny edém sa pozoruje v 30% prípadov. 1, 4

Kĺby
Medzi extraintestinálne infekcie často patrí enteropatická seronegatívna artritída (60%) a sakroiliitída (40%), pričom artritída je často prvým prejavom a môže predchádzať črevným príznakom až o 10 rokov. 3 Kĺbové ťažkosti sa zvyčajne vyskytujú akútne a prerušovane, môžu migrovať z kĺbu do kĺbu a môžu zahŕňať aj intervaly bez príznakov. 5 Spoločné postihnutie je často symetrické 5; postihnuté sú hlavne hlavné a periférne kĺby. 6 V porovnaní s antireumatickou liečbou príznaky nevykazujú zlepšenie. 1 Kĺbová punkcia ukazuje na zápal prevažne s polymorfonukleárnymi leukocytmi. 5, 8 Diagnózu je možné stanoviť rýchlo pomocou PCR. 1

Lymfatické uzliny
V 15-55% prípadov 5 dochádza k zväčšeniu peritoneálnych a črevných lymfatických uzlín. Tieto zmeny lymfatických uzlín sa môžu javiť ako veľké intraabdominálne masy. 5 Zväčšené paraaortálne a retroperitoneálne lymfatické uzliny sa javia v sonde prevažne echogénne, v závislosti od ich obsahu tuku. 5

Srdce
Srdce je často postihnutým orgánom pri Whippleovej chorobe (až u 40 - 60% pacientov) 5. Často sa nachádza kultúrne negatívna endokarditída 8 s postihnutím mitrálnej a aortálnej chlopne. V najhoršom prípade môže postihnutie chlopne viesť k jej nedostatočnosti a bude nevyhnutné vykonať chirurgickú opravu. 5, 6 Okrem endokardu môže byť ovplyvnený aj perikard. 5

CNS
V 10 - 40% prípadov ide o postihnutie CNS. 5, 6 Medzi príznaky patrí porucha pamäti, 6 ataxia, 3, 9 myoklónia, 3 zmeny osobnosti, 1, 6 narušený spánkový režim 6, demencia, 1, 6 ataxia, 6 nystagmus, 6 záchvatov, 1, 6 zraková ostrosť a strata sluchu 6 a periférne Neuropatia 6 patrí. Ochorenie CNS je možné, ale zriedkavo bez gastrointestinálnych ťažkostí. 5 U 70% pacientov s dokázanou Whippleovou chorobou je CNS postihnutý aj napriek absencii neurologických príznakov. 5, 8 Infekcia oka spojená s uveitídou, 1, 6 retinitídou, 1, 6 a poškodením okulomotorickej funkcie 3 je zriedkavá a vyskytuje sa iba v 10% prípadov. 1, 6

pľúca
Bežne sa pozoruje chronický neproduktívny kašeľ, námahové dyspnoe a pleurálna bolesť. Rádiologicky možno okrem pleurálnych výpotkov a pľúcnych infiltrátov pozorovať aj zväčšené mediastína LN. 5, 6

koža
Ďalej môže dôjsť k hyperpigmentácii pokožky v oblastiach vystavených svetlu 5 a šupinatým vyrážkam so špinavo šedou farbou pokožky. 4

Whippleova choroba nemusí nutne súvisieť s útokom na dvanástnik. Niekoľko prípadov bez postihnutia GI traktu je dobre zdokumentovaných. 6.

laboratórium
Laboratórne nálezy zodpovedajú nálezom chronického zápalu 5 so zvýšením ESR a CRP³. Hypochromická mikrocytárna anémia 8 (väčšinou v dôsledku chronického zápalu; môže však tiež súvisieť s nedostatkom železa so skrytou stratou krvi alebo s prejavom nedostatku kyseliny listovej alebo vitamínu B12 v súvislosti s malabsorpciou 5), leukocytózy, asi o 20% mierne Môžu sa objaviť eozinofily, lymfopénie rôzneho stupňa s posunom pomeru CD4/CD8 a relatívnym zvýšením globulínov. 4 Medzi ďalšie bežné nálezy patrí hypoalbuminúria, hypoproteinémia, hypercholesterolémia a nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch. 5 Závažná trombocytóza nie je nezvyčajná. 4 Okrem toho existujú klasické laboratórne nálezy malabsorpčného syndrómu. 3

Na histologické/cytologické vyšetrenie sú vhodné tieto materiály: 6

Duodenálna biopsia
Punkcia kĺbu/biopsia
Biopsia LK
Srdcové chlopne (chirurgická vzorka)
Liqour
Natívna stolička
Krv EDTA (je možné preskúmať citlivosť PCR. Avšak citlivosť je narušená. 6

Diferenciálne diagnózy
Histologická diagnóza Whippleovej choroby musí byť stanovená jednoznačne. Klinicky by sa však mali vylúčiť tieto choroby:

Infekcie tenkého čreva Mycobacterium avium-intracelulárne (MAI) u pacientov s AIDS tiež ukazujú infiltráciu makrofágov v biopsii tenkého čreva. 3
V prípade chronických hnačiek a artritídy je potrebné vylúčiť ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu. 5
Hnačka a postenteritická artritída môžu byť dôsledkom infekcie Salmonella, Shigella, Yersinia alebo Camphylobacter jejuni. 5
V spruhu sú tiež viditeľné zhrubnuté záhyby sliznice dvanástnika a jejuna. 5
Pokiaľ ide o diferenciálnu diagnostiku, zväčšené lymfatické uzliny by sa tiež mali považovať za malígny lymfóm alebo metastázy neznámeho primárneho nádoru (CUP). 4
Addisonova choroba by mala byť vylúčená, ak existuje hyperpigmentácia v kombinácii s hypotenziou. Na rozdiel od M. Addisona nedochádza u M. Whipple k hyperpigmentácii sliznice. 5

predpoveď
Ak sa ochorenie nelieči, môže byť smrteľné v priebehu niekoľkých rokov v dôsledku závažného marazmu (syndróm nedostatku energie z bielkovín). 2 Pri dlhodobej antibiotickej liečbe je však prognóza dobrá 2 s výnimkou mozgových prejavov. 4

Ďalšie čítanie

Infekcia tropheryma whipplei
H.J. Freeman; Infekcia tropheryma whipplei, World Journal of Gastroenterology 2009 7. mája; 15 (17): 2078-2080

Whippleova choroba - zriedkavé systémové ochorenie
H. Dancygier, W.Scharnke, Whippleova choroba - zriedkavé systémové ochorenie, súčasný stav diagnostiky a terapie; Practice 2002; 91: 1691-1698 Verlag Hans Huber, Bern 2002

Choroby a imunitné javy pri Whippleovej chorobe
Schneider T, Zeitz M. Choroba a imunitné javy pri Whippleovej chorobe. Internista. 2003. 44: 184-190.

Whippleova choroba Histologická diagnóza po objavení Tropheryma whippelii
von Herbay A. Whippleova choroba Histologická diagnóza po objavení Tropheryma whippelii. Patológ. 2001. 22: 82-88.

poverovacie listiny

1 H.J. Freeman; Infekcia tropheryma whipplei, World Journal of Gastroenterology 2009 7. mája; 15 (17): 2078-2080

2 W. Böcker, Patológia; Elsevier GmbH, Mníchov, 4. vydanie, 2008

3 Gerd Herold a kolegovia, Internal Medicine 2010

4 W. Rememle, Pathologie Zv. 2 tráviaci trakt, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2. vydanie, 1996

5 H. Dancygier, W.Scharnke, Whippleova choroba - zriedkavé systémové ochorenie, súčasný stav diagnostiky a terapie; Practice 2002; 91: 1691-1698 Verlag Hans Huber, Bern 2002

6 H. Mittermayer, F. Allerberger; Spektrum diagnostiky infekčných chorôb, priebeh a súčasná terapia; Tropheryma whipplei, H. Dusch, M. Altwegg; Zväzok 1 Všeobecná infektológia a patogény, Spitta Verlag

7 A. von Herbay; Whippleova choroba Histologická diagnóza po objavení Tropheryma whippelii; Patológ; 22: 82-88 Springer Verlag 2001