Metabolizmus lipidov a kardiovaskulárna ateroskleróza Hlavné zameranie laboratória pre zrážanie látok
Podľa Srdcovej správy Nemeckej kardiologickej spoločnosti z roku 2009 zomrelo tento rok v Nemecku na infarkt 30 559 mužov a 26 216 žien. Teraz sa považuje za isté, že vývoj aterosklerózy je proces polyetiologického ochorenia v stenách tepien, v ktorom hrá ústrednú úlohu súhra medzi zápalovými reakciami, aktiváciou koagulačnej kaskády a poruchami lipidovej rovnováhy.
Včasné zistenie aterosklerotickej vaskulárnej lézie je založené na analýze aterogénnych rizikových faktorov, vykonaní klinických a inštrumentálnych vyšetrení vrátane kardiovaskulárnej funkčnej diagnostiky a na cielenom použití špecifických laboratórnych testov na hodnotenie lipidového metabolizmu, zápalov a koagulačných procesov.
Posúdenie všetkých nálezov potom umožňuje, ak je to indikované, použitie individuálnych terapeutických opatrení a kontinuálnu starostlivosť v špeciálnej ambulancii (napr. Lipidová ambulancia, koagulačná ambulancia).
Prehľad obsahu
Lipidy (cholesterol, triglyceridy, fosfolipidy) sa transportujú v krvnej plazme spolu s apolipoproteínmi ako lipoproteíny rôznej hustoty (chylomikróny, lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou/VLDL, lipoproteíny so strednou hustotou/IDL, lipoproteíny s nízkou hustotou/LDL, lipoproteíny s vysokou hustotou/HDL).
1.1 Exogénna dopravná cesta
Lipidy v potrave sú absorbované enterocytmi sliznice tenkého čreva a cez periférne lymfatické cesty a hrudný kanálik prechádzajú do venózneho obehového systému ako chylomikróny (zloženie, pozri tabuľku 1). Enzým lipoproteín lipáza (LPL) katalyzuje hydrolýzu triglyceridov transportovaných v chylomikrónoch na mastné kyseliny, ktoré sú používané v tkanivách tela ako dodávatelia energie. Výsledné zvyšky chylomikrónov (zvyšky chylomikrónov) sa absorbujú do pečene pomocou špecifických receptorov. Tam dochádza k ďalšiemu hydrolytickému štiepeniu na voľné mastné kyseliny (FFA) a voľný cholesterol. Oba degradačné produkty nakoniec slúžia na syntézu častíc VLDL.
1.2 Cesta endogénnej výroby
Syntéza VLDL (zloženie, pozri tabuľku 1) sa uskutočňuje v pečeňových bunkách. Rovnako ako chylomikróny, aj častice VLDL podliehajú hydrolytickej degradácii v obehu s uvoľňovaním mastných kyselín z triglyceridov pre bunky tela. Výsledné zvyšky VLDL sa nazývajú častice IDL, ktoré sa buď dostanú späť do pečene cez receptory, alebo sa stanú časticami LDL v dôsledku vplyvu lipoproteínovej lipázy. Existujú dva nezávislé spôsoby štiepenia LDL cholesterolu v krvi. Požadovaný LDL cholesterol v plazme sa vstrebáva a spracováva v bunkách tela prostredníctvom LDL receptorov, zatiaľ čo prebytočný cholesterol sa v krvných cievach eliminuje takzvanou lapačskou cestou.
1.3 Reverzný transport cholesterolu
HDL častice sú zodpovedné za spätný transport nadbytočného cholesterolu z periférnych buniek (napr. Endotelových buniek, makrofágov, stien arteriálnych ciev) alebo aterosklerotických plakov do iných lipoproteínov a do pečene. V pečeňových bunkách sa môže cholesterol štiepiť, znovu použiť alebo vylúčiť v čreve vo forme žlčových kyselín.
1.4 Cesta mrchožrútov
Zachytávacie bunky sú napríklad makrofágy, ktoré majú takzvané zachytávacie receptory prostredníctvom chemicky modifikovaného (oxidovaného) LDL. nezávisle od koncentrácie možno zaznamenať a uložiť. Preťaženie makrofágov modifikovaným LDL cholesterolom vedie k degeneratívnej prestavbe v takzvaných penových bunkách, ktoré sa považujú za východiskový bod pre aterosklerotické vaskulárne ochorenie.
2.1 Lipidy a lipoproteíny
5 najdôležitejších lipoproteínov (chylomikróny, VLDL, IDL, LDL, HDL) sa navzájom významne líšia, pokiaľ ide o ich zloženie, vlastnosti, funkcie a aterogenitu (tabuľka 1). Za aterogénne lipoproteínové častice boli rozpoznané nielen zvyšky (IDL) po lipolytickej degradácii VLDL, ale aj zvyšky chylomikrónovej degradácie (7).
stôl 1 Atribúty hlavných lipoproteínov (4.6)
CM, chylomikróny; VLDL, lipoproteín s veľmi nízkou hustotou; IDL, lipoproteín so strednou hustotou; LDL, lipoproteín s nízkou hustotou; HDL, lipoproteín s vysokou hustotou
2.1.1 Cieľové hladiny lipidov
Pokiaľ ide o riziko výskytu kardiovaskulárnych príhod, podľa odporúčaní nového usmernenia ESC/EAS 2019 aktualizované terapeutické ciele LDL cholesterolu predtým (odkaz napr. cez https://www.lipid-liga.de):
2.1.9 Apolipoproteíny
Apolipoproteíny sú ústrednými zložkami lipoproteínov (tab. 1) a umožňujú transport lipidov, väzbu na receptory a aktiváciu lipolytických enzýmov.
Tabuľka 4 Hlavné funkcie dôležitých apolipoproteínov a pridružených chorôb
LCAT, lecitín cholesterol acyltransferáza; CETP, proteín prenosu esteru cholesterolu, LPL, lipoproteín lipáza; CHD, ischemická choroba srdca; FKHL, familiárna kombinovaná hyperlipidémia; VLDL, lipoproteín s veľmi nízkou hustotou; HLP, hyperlipoproteinémia
2.2 Enzýmy a transferové proteíny lipidového metabolizmu
Doteraz bolo opísaných mnoho intra- alebo extracelulárne pôsobiacich enzýmov a transferových proteínov, ktoré katalyzujú centrálne procesy lipidového metabolizmu (tab. 5). Patologické zmeny aktivity môžu preto tiež spôsobiť poruchy metabolizmu lipidov alebo môžu byť ovplyvnené aterosklerotické procesy.
Tabuľka 5 Dôležité enzýmy v metabolizme lipidov
Lipázy
Lipoproteín lipáza (LPL)
Endoteliálna lipáza (EL)
Fosfolipázy (PL)
PLA1
Hydrolýza triglyceridov v chylomikrónoch
a VLDL (62)
Hydrolýza triglyceridov a fosfolipidov v IDL, LDL,
HDL (63)
Hydrolýza fosfolipidov v HDL (64)
Acylhydroláza, hydrolýza mastných kyselín
Fosfolipidy (65)
Acylhydroláza, hydrolýza mastných kyselín
fosfolipidov (66)
Acylhydroláza, hydrolýza fosfodiesteru
Fosfolipidy (67)
Hydrolýza fosfodiesteru fosfolipidov (67)
Hydrolýza fosfodiesteru fosfolipidov (67)
Preneste bielkoviny
Proteín prenosu cholesterolu (CETP)
Mikrozomálny proteín na prenos triglyceridov
(MTP)
Acyl-CoA cholesterol acyltransferáza
(MAČKA)
Lecitín cholesterol acyltransferáza
(LCAT)
Prenos esterov cholesterolu z LDL a HDL
na VLDL a prenos triglyceridov VLDL
na LDL a HDL (69)
Prenos fosfolipidov z
Chylomikróny a VLDL k HDL (69)
Tvorba apolipoproteínu B prenosom
Triglyceridy, fosfolipidy a estery cholesterolu (70)
Tvorba esterov cholesterolu v bunkách tela (71)
Produkcia esterov cholesterolu podporuje tvorbu HDL
(68)
VLDL, lipoproteín s veľmi nízkou hustotou; IDL, lipoproteín so strednou hustotou; LDL, lipoproteín s nízkou hustotou; HDL, lipoproteín s vysokou hustotou
2.3 Aterogénne rizikové faktory
Aterogenéza je multifaktoriálny proces založený na endoteliálnom poškodení aterogénnymi rizikovými faktormi (tabuľka 1), sprevádzaný zápalovými procesmi a akumuláciou cholesterolu v cievach vnútornej tepny (2,3).
Tabuľka 6 Kardiovaskulárne rizikové faktory
HDL-C, lipoproteínový cholesterol s vysokou hustotou; Lp (a), lipoproteín (a); Apo B, apolipoproteín B; Apo A-I, apolipoproteín A-I; hsCRP, vysoko citlivý C-reaktívny proteín
2.4 Značky aterogénneho rizika
Na posúdenie kardiovaskulárneho rizika boli okrem tradičných rizikových faktorov (tab. 6) identifikované aj markery, ktoré je možné zistiť v krvi a ktoré môžu byť spojené s aterosklerózou a kardiovaskulárnymi ochoreniami ako rizikové ukazovatele alebo rizikové faktory (72).
2.4.1 vysoko citlivý CRP (hs-CRP)
Zvýšené plazmatické hladiny CRP sú bezpečným, ale nešpecifickým indikátorom rozsahu a aktivity zápalu. Stanovenie vysoko citlivého CRP (hs-CRP) je tiež vhodné ako indikátor zvýšeného kardiovaskulárneho rizika (73). Pozitívne vzťahy medzi zvýšeným CRP a hrúbkou intima média alebo stenózami karotickej artérie boli opísané v literatúre (74,75). Či je CRP kauzálne zapojený do aterogenézy okrem svojho diagnostického významu, nebolo doteraz vedecky objasnené.
2.4.2 Fibrinogén
Zvýšená koncentrácia fibrinogénu v plazme sa dá preukázať okrem iného pri zápalových procesoch a v mnohých štúdiách sa potvrdila ako kardiovaskulárny rizikový faktor. Existujú úzke vzťahy medzi zvýšeným fibrinogénom a ochorením koronárnych artérií, mozgovou príhodou alebo progresívnou aterosklerózou karotickej artérie (73,76,77).
2.4.3 homocysteín
Hyperhomocysteinémia môže byť genetická alebo môže byť dôsledkom nedostatku vitamínov B12, B6 alebo kyseliny listovej. Obličková nedostatočnosť, hypotyreóza a niektoré lieky (napr. Metotrexát, fenytoín, cholestyramín, niacín, teofylín) môžu tiež viesť k zvýšeniu hladín hpmocysteínu v plazme (78).
Hyperhomocysteinémia je spojená s rôznymi aterogénnymi zmenami. Najdôležitejšie z nich sú poškodenie endotelu, zvýšená oxidácia LDL cholesterolu, aktivácia krvných doštičiek a narušenie fibrinolýzy. Mnoho štúdií naznačuje, že hyperhomocysteinémia je nezávislým rizikovým faktorom pre kardiovaskulárne ochorenia (ochorenie koronárnych artérií, mŕtvica, ochorenie periférnych artérií) (79,80).
2.4.4 Fosfolipáza A2 spojená s lipoproteínmi (Lp-PLA2)
Lp-PLA2 patrí do rodiny enzýmov fosfolipázy A2 a je tvorený zápalovými bunkami, ktoré sa podieľajú na aterogenéze (makrofágy, monocyty, T bunky a žírne bunky). V krvi sa Lp-PLA2 viaže na lipoproteíny, 70 - 80%, zvyšok na HDL, Lp (a) a VLDL. Lp-PLA2 štiepi fosfolipidy v oxidovanom LDL. Vznikajú faktory podporujúce zápal a proatherogénne faktory, ktoré sa podieľajú na vývoji aterosklerotických plakov (26,81,82). V rámci LDL sa Lp-PLA2 hromadí hlavne v malom a hustom LDL. Zvýšená aktivita Lp-PLA2 v krvi naznačuje významne zvýšené kardiovaskulárne riziko (83,84).
2.5 Kardiovaskulárna aterogenéza
V sprievode zápalových procesov začína ateroskleróza zvýšenou penetráciou aterogénnych lipoproteínov do intimy, predovšetkým oxidovaných častíc LDL a VLDL. Dôsledkom týchto zmien je narušenie endotelovej funkcie a zhrubnutie intima média. Keď tieto počiatočné lézie postupujú, na začiatku sa tvoria mastné pruhy v dôsledku nahromadenia lipid-ukladajúcich makrofágov, ktoré degenerujú do penových buniek.
Ak naďalej pôsobia choroby a zmeny známe ako aterogénne faktory (tab. 6) (najmä poruchy metabolizmu lipidov, hypertenzia, cukrovka, obezita, infekcie, nezdravý životný štýl), vytvárajú sa plaky a nakoniec aj rozvoj aterosklerotického vaskulárneho ochorenia s najbežnejším klinickým prejavom ischemická choroba srdca (85,86).
Nástup aterosklerotických vaskulárnych komplikácií zvyčajne nie je klinicky zistiteľný, takže je obzvlášť dôležité hľadať predklinické príznaky aterosklerózy u vysoko rizikových pacientov. Vhodné je vyšetrenie endotelovej funkcie a hrúbky intimného média.
2.5.1 Dysfunkcia endotelu
Endoteliálna dysfunkcia spojená s aterosklerotickou remodeláciou steny cievy sa dá rozpoznať podľa obmedzenej vazodilatácie. Neinvazívne zväčšenie brachiálnej artérie po dočasnom uzavretí manžety môže slúžiť ako miera vaskulárnej reaktivity. Meranie prietoku krvi a veľkosti ciev počas reaktívnej hyperémie je možné vykonať pomocou duplexnej sonografie (prietokovo sprostredkovaná dilatácia, FMD). Vaskulárnu relaxáciu závislú od endotelu je možné určiť aj v koronárnych artériách kvantitatívnou angiografiou alebo intravaskulárnym ultrazvukom (IVUS) (87,88).
2.5.2 Intima - hrúbka média (IMD)
Merania IMD sa uskutočňujú pomocou ultrazvukových prístrojov v režime B s vysokým rozlíšením. Ako vyšetrovaná osoba sa najčastejšie volí spoločná krčná tepna, menej často aorta alebo femorálna artéria. Zvýšená IMD sa považuje za skorý príznak generalizovanej aterosklerózy, pretože sa preukázal vzťah ku kardiovaskulárnym rizikovým faktorom a ochoreniu koronárnych artérií, ako aj k cievnej mozgovej príhode (89).
3.1 Fredricksonova klasifikácia
Klasifikácia hyperlipoproteinémie podľa Fredricksona popisuje 6 prejavov zvýšenia lipidov a lipoproteínov v plazme bez ohľadu na príčiny. Tieto biochemické fenotypy možno demonštrovať pri poruchách metabolizmu lipidov primárneho alebo sekundárneho pôvodu. Jeden genetický defekt však môže mať za následok aj niekoľko fenotypov a fenotyp môže byť spôsobený rôznymi genetickými defektmi. Na liečbu hyperlipoproteinémie v praxi však zvyčajne stačí rozlišovať medzi hypercholesterolémiou, hypertriglyceridémiou a kombinovanými formami (90 - 92).
Tabuľka 7. Klasifikácia hyperlipoproteinémie podľa Fredricksona
| CM | IDL | VLDL | LDL | cholesterolu | Triglyceridy | ||
| I. | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ? | ||
| IIa | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ||||
| IIb | (↑) | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | |
| III | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↓ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ |
| IV | ↑↑ | (↓) | ↑ | ↑↑ | ↑ | ||
| V. | ↑↑ | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ↑ |
CM, chylomikróny; IDL, lipoproteín so strednou hustotou; VLDL, veľmi nízke
Hustota lipoproteínu; LDL, lipoproteín s nízkou hustotou
3.2 Primárna, genetická dyslipoproteinémia
Primárna dyslipoproteinémia je založená na monogénnej alebo polygénnej dedičnosti porúch určitých enzýmov, receptorov alebo transportných proteínov (tab. 5, tab. 8). Najmä v prípade polygénnej hypercholesterolémie je prejav a závažnosť ochorenia ovplyvnená ďalšími faktormi, ako je prejedanie sa alebo metabolizmus tukov (tabuľka 10) (4).
Všetky choroby so zvýšením LDL cholesterolu sú charakterizované predčasným výskytom aterosklerotických vaskulárnych zmien, ale hypertriglyceridémie tiež zvyšujú riziko aterosklerózy v porovnaní so zdravými ľuďmi.
Tabuľka 8 Primárna, genetická hyperlipoproteinémia (4,93,94)