Metformín ako geroprotektívna molekula
V posledných rokoch bol metformín navrhnutý ako geroprotektívna molekula kvôli jeho účinkom proti starnutiu, ktoré sú uvedené v mnohých predklinických štúdiách. Niektoré retrospektívne štúdie, vrátane pacientov s cukrovkou 2. typu, navyše zdôraznili jeho mnohé pleiotropné účinky, okrem toho, že pôsobia na metabolizmus sacharidov. Tak bolo objavených viac bunkových cieľov metformínu, ktorých modulácia vedie k ochranným účinkom na rozvoj kardiovaskulárnych a metabolických chorôb, novotvarov a kognitívnych dysfunkcií. Na potvrdenie jej geroprotektívnych účinkov sú však potrebné dlhodobé kontrolované klinické štúdie, ktoré sa zúčastňujú zdravé subjekty.
Priaznivé účinky metformínu
Vek je rizikovým faktorom mnohých chorôb a Svetová zdravotnícka organizácia navrhla, aby sa starnutie považovalo za stav [1], ktorý predstavuje krok v rozvoji terapeutických prístupov k javom charakteristickým pre starnutie a s ním spojené choroby [2]. . Za týmto účelom môže byť prehodnotenie účinkov už schválených liekov, aspoň do istej miery, so známymi mechanizmami účinku, a s prijateľným bezpečnostným profilom, spôsobom, ako objaviť nové molekuly proti starnutiu [2].
Hypoglykemické účinky extraktov z Galega officinalis, ktoré obsahujú zlúčeniny s guanidínovou štruktúrou štruktúrne príbuznou metformínu, sú opísané od konca sedemnásteho storočia [2,3]. V roku 1957 bol metformín schválený v Európe na liečbu cukrovky a až v roku 1995 v USA z dôvodu rizika vzniku laktátovej acidózy, čo je výraznejší účinok v prípade ďalších zástupcov skupiny, ktorí sa už v liečbe nepoužívajú [2,3]. Metformín je v súčasnosti jedným z najbežnejšie používaných liekov pri liečbe diabetes mellitus 2. typu (DZT2) kvôli jeho dobrému bezpečnostnému profilu a nízkym nákladom na liečbu [2,3].
V posledných rokoch bolo objavených čoraz viac priaznivých účinkov metformínu, nezávisle od tých, ktoré sa priamo týkajú glykemickej kontroly [2]. Z dôvodu metabolických a nemetabolických účinkov teda bola hlásená znížená úmrtnosť a kardiovaskulárne riziko, progresia aterosklerózy, znížené riziko rakoviny a pokles súvisiaci so starnutím [2,3]. Ďalej boli hlásené potenciálne účinky proti starnutiu [3].
Predklinické a klinické štúdie
V predklinických štúdiách boli tieto účinky hlásené od roku 2000 [2]. U ľudí boli prvé účinky znižovania úmrtnosti pozorované u diabetických pacientov liečených nezávisle od kontroly glykémie [2]. V prípade starších diabetikov je výberom metformín, ktorý má nižšie riziko hypoglykémie a znižuje kardiovaskulárne riziko [3]. Okrem priaznivého účinku na kardiovaskulárnu hladinu sa niektoré zaznamenali aj pri obezite, endotelovej dysfunkcii a ateroskleróze [3]. Okrem toho bojuje proti chronickým zápalom [4,5], poklesu spojenému so starnutím [6] a proti riziku vzniku novotvarov [7].
V súčasnosti existuje len málo klinických štúdií hodnotiacich účinok liečby metformínom na zdravých jedincov alebo ľudí trpiacich inými chorobami ako DZT2. Plánuje sa však viac štúdií na vyhodnotenie možných ochranných účinkov tejto molekuly. Štúdia IMPACT (Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular OuTcome), ktorá sa začala vo februári 2019, určí účinky podávania 2 000 mg metformínu/deň po dobu 5 rokov u pacientov (n = 7868) s pre-diabetom a aterosklerózou [8 ].
Účinky krátkodobej liečby metformínom (12 týždňov) stimuláciou autofágie proti starnutiu sa vyhodnotia v štúdii, ktorá sa má dokončiť v roku 2021 (ClinicalTrials.gov Id: NCT03309007) [11], a v štúdiách zameraných na moduláciu citlivosti na inzulín ako základ pre jeho účinok proti starnutiu u zdravých jedincov v štúdii dokončenej v roku 2024 (ClinicalTrials.gov Id: NCT04264897) [12].
Okrem toho bol navrhnutý návrh oveľa rozsiahlejšej štúdie zameranej na zahrnutie 3 000 osôb vo veku 65 až 79 rokov s vyhodnotením účinkov liečby metformínom na choroby najčastejšie spojené so starnutím [9,10].
Bunkové ciele metformínu
Aj keď sa v terapii DZT2 používa už viac ako pol storočia, mechanizmy jeho pôsobenia nie sú zatiaľ úplne známe [2]. Posledné štúdie preukázali početné bunkové ciele metformínu, ktoré sú relevantné pre jeho metabolické aj geroprotektívne účinky [2]. Bunkové ciele metformínu sú uvedené nižšie.
Mitochondriálny dýchací reťazec
Na bunkovej úrovni sú jedným z hlavných cieľov metformínu mitochondrie. Tento orgán má hlavné energetické dôsledky, je sídlom bunkového dýchania, procesu, pri ktorom dochádza k oxidácii substrátov s uvoľňovaním energie a jej ukladaním vo forme ATP (adenozíntrifosfát) [2]. Staršie štúdie sa zameriavali na hodnotenie inhibičného účinku metformínu na komponenty mitochondriálneho dýchacieho reťazca (komplexy I-IV) a takýto účinok na komplex I bol zaznamenaný [3,13]. Následne boli pozorované ďalšie zmeny, ktorými metformín moduluje energetický metabolizmus.
Ovplyvnenie fungovania komplexu I [4] spôsobuje zvýšenie pomeru AMP/ATP v bunke, čo ovplyvňuje aktivitu AMP kinázy, enzýmu, ktorý funguje ako snímač energie [2]. Relatívne zvýšenie hladín AMP alosterické súčasne inhibuje enzým fruktóza-1,6-bisfosfatáza zúčastňujúci sa na glukoneogenéze [14].
Aktivácia AMP kinázy
AMP kináza je jedným z hlavných energetických senzorov na bunkovej úrovni [2,3]. Metformín znižuje hepatálnu glukoneogenézu a tiež stimuluje autofágiu aktiváciou AMP kinázy [3]. Zatiaľ čo niektoré účinky metformínu, napríklad hypoglykemické, sú nezávislé od AMP kinázy [15,16], je na nej závislý účinok zvyšovania dlhovekosti [2].
Inhibícia glycerol-3-fosfátdehydrogenázy
Glycerol-3-fosfátdehydrogenáza je enzým nachádzajúci sa vo vonkajšej membráne mitochondrií, ktorý prevádza glycerol-3-fosfát na dihydroxyacetónfosfát pri zachovaní rovnováhy redukcie ekvivalentov medzi cytoplazmou a mitochondriálnou matricou [2]. Metformín sa viaže priamo na enzým a inhibuje jeho aktivitu, čo ovplyvňuje tvorbu reaktívnych foriem kyslíka a znižuje produkciu glukózy v pečeni [2,3].
Inhibícia komplexu TOR
Komplex TOR (Target of Rapamycin) hrá ústrednú úlohu v regulácii bunkového rastu a proliferácie, pričom má adaptačnú úlohu v závislosti od dostupnosti energetických substrátov [2]. Inhibícia TOR viedla k predĺženiu životnosti mnohých experimentálnych modelov [2], ktoré uvádzali inhibičný účinok metformínu na TOR, nezávisle od aktivity AMP kinázy [2,4].
Účinky metformínu na lyzozomálne hladiny
Lyzozómy sú bunkové orgány podieľajúce sa na autofágii - recyklácii molekúl na bunkovej úrovni, hrajú ústrednú úlohu v bunkovej signalizácii a regulácii bunkového metabolizmu [2].
Na úrovni lyzozomálnej membrány prebieha aktivácia AMP kinázy počas období hladovania, keď je nízky príjem živín [17]. Podávanie metformínu vedie k podobnej aktivácii [2].
Lyzozómy navyše obsahujú spolu s ďalšími orgánmi s dopadom na starnutie dôležité usadeniny iónov kovov, ako je meď, železo, zinok [2]. Metformín má chelatačné vlastnosti iónov kovov. Je schopný modifikovať mitochondriálnu homeostázu medi so vznikom konkurencie medi pre mitochondrie a lyzozómy, čím spája mitochondriálny účinok metformínu s lyzozomálnym [18,19]. Môže tiež vyvolať pokles železa na bunkovej úrovni [20] a zníženie zinkových usadenín na lyzozomálnej úrovni súvisí s jeho protizápalovými účinkami [21].
Epigenetické účinky metformínu
Metformín moduluje aktivitu enzýmov podieľajúcich sa na epigenetickej regulácii bunky, ako sú histón-acetyltransferázy alebo deacetylázy, DNA metyltransferázy, a modifikuje expresiu mikroRNA [3,22].
Pokiaľ ide o epigenetické účinky metformínu, bola zdôraznená možná aktivácia sirtuínu 1, molekuly s hlavnou úlohou pri adaptácii bunky na stres, rast a starnutie [2]. Okrem toho môže moduláciou hladín niektorých metabolitov nepriamo ovplyvňovať aktivitu histónov a enzýmov zapojených do génovej expresie [2]. Zároveň redukciou bunkového oxidačného stresu prispieva k ochrane DNA pred oxidačnými zmenami [3,4].
Účinky na črevo
Faktory životného prostredia, vrátane stravy a mikrobiómu, významne ovplyvňujú dlhovekosť a starnutie [2]. Výsledky predklinických štúdií o vzťahu medzi vplyvom metformínu na mikrobióm a jeho účinkom na dlhovekosť nie sú jasne spojené [2].
Táto molekula má však významné účinky na črevnú flóru [3] a implicitne metabolicky stimuluje vývoj určitých druhov mikroorganizmov s celkovým účinkom na znižovanie zápalu a zlepšenie kontroly glykémie [2,23,24]. Liečba metformínom tiež zvyšuje absorpciu glukózy v čreve a tvorbu laktátu a sekréciu glukagónu-ľah peptidu 1 (PGL 1) [3].
Vplyv na niektoré stavy/patológie spojené so starnutím
Metabolické choroby
Okrem účinku na metabolizmus uhľohydrátov boli počas liečby metformínom pozorované početné pleiotropné účinky, ako napríklad znížená syntéza mastných kyselín znížením celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a sérových triglyceridov sprevádzaná zníženou peroxidáciou lipidov [3].
Okrem toho jeho priamy účinok na rezistenciu na inzulín a leptín, ktorý sa vyskytuje pri obezite, spolu s lipotilom a anorektický účinok sprostredkovaný LPG 1 prispieva k zníženiu telesnej hmotnosti u obéznych [3,4].
Srdcovo-cievne ochorenia
Metformín má priaznivé makro- a mikrovaskulárne účinky u pacientov s DTT2 [4,25], znižuje riziko infarktu myokardu, zlepšuje vaskulárne funkcie [3] a znižuje úmrtnosť u pacientov so srdcovým zlyhaním [3]. Existujú však správy, že dlhodobé podávanie metformínu zvyšuje riziko mozgovej príhody [26].
Hlásené priaznivé účinky niektorých kardiovaskulárnych chorôb môžu byť tiež spôsobené protizápalovými pleiotropnými účinkami tejto molekuly, liečením vedúcim k zníženiu sérových a/alebo močových hladín prozápalových cytokínov, ako je interleukín 6 alebo TNF-α (faktor nekrózy nádorov α). [27].
novotvary
Ochranný účinok liečby metformínom inými antidiabetikami alebo placebom bol zaznamenaný u niekoľkých typov novotvarov: prsník [28], endometria [29,30], kolorektálny [31], pečeňový [32], pankreatický [33]., žalúdočné [34], s rastúcou mierou prežitia [3,33,35].
Kognitívne dysfunkcie
Metformín bojuje proti poškodeniu neurónov zvýšením okysličenia a moduláciou metabolizmu uhľohydrátov, znížením rýchlosti smrti neurónov [3]. Niektoré štúdie preukázali priaznivý účinok liečby metformínom na riziko vzniku kognitívnej dysfunkcie [4,6] a u pacientov s Huntingtonovou choreou [36]. Naproti tomu iní preukázali zvýšené riziko Parkinsonovej choroby alebo vaskulárnej demencie alebo Alzheimerovej choroby [3].
BRITTLENESS
Krehkosť je geriatrický syndróm spojený so zvýšenou úmrtnosťou. Početné štúdie skúmali účinky liečby metformínom na krehkosť s hlásením priaznivých účinkov na zlepšenie svalovej funkcie a rovnováhy [3]. Účinky na prevenciu osteoporózy boli rôzne, ochranné účinky boli zaznamenané v predklinických štúdiách [3], krátkodobá klinická štúdia (12 týždňov) ich však nepotvrdila [37].
Vedľajšie účinky metformínu
Farmakotoxikologický profil metformínu je dobre známy z dôvodu jeho dlhého obdobia používania v liečbe DZT2. Aj keď ide o dobre tolerovanú molekulu, je ťažké odhadnúť mieru výskytu niektorých nežiaducich reakcií na úrovni populácie pri použití liečby vo veľkom rozsahu [2].
Nedostatok vitamínu B12
Existuje veľa správ o asociácii chronickej liečby metformínom a hypovitaminózou B12, ale všeobecne sa vyskytuje mierna forma bez neuropatie alebo anémie [38,39].
Laktátová acidóza
Metformín spôsobuje zvýšenie hladín laktátu v sére, pričom laktátová acidóza je najvážnejšou nežiaducou reakciou na liečbu [2]. Riziko je veľmi malé, ale keď sú príznaky zjavné, miera prežitia je 50% [40].
Neidentifikované bunkové účinky
Okrem doteraz známych bunkových mechanizmov je možné modulovať aj ďalšie metabolické dráhy, pretože expresia viac ako 700 proteínov je ovplyvnená metformínom [20]. Niektoré z nich môžu viesť k ochranným účinkom, zatiaľ čo iné k niektorým léziám, a teda k potenciálnym neznámym vedľajším účinkom [2]. Mali by sa brať do úvahy aj možné epigenetické zmeny, ktoré sa môžu vyskytnúť v dôsledku chronickej liečby [3].
Závery a obmedzenia
Výsledky predklinických štúdií sú povzbudivé, je však potrebné vziať do úvahy použité dávky, pretože niektoré sú oveľa vyššie ako plazmatické hladiny dosiahnuté počas liečby metformínom. V niektorých prípadoch môžu byť 10, dokonca stokrát väčšie ako obvykle [2].
Geroprotektívne účinky metformínu sa však môžu vyskytnúť aj pri oveľa nižších koncentráciách a dlhodobej liečbe, najmä ak sa vyžaduje preventívny terapeutický prístup. Preto, aby sa metformín klasifikoval ako užitočná molekula pri prevencii a redukcii javov súvisiacich so starnutím, sú potrebné kontrolované klinické skúšky na zdravých subjektoch.