Nové príležitosti v liečbe rakoviny pankreasu - AMM
Sila črevných baktérií - nové príležitosti v liečbe rakoviny pankreasu
Lekársky svet už nejaký čas zaujíma, aké faktory môžu určovať pravdepodobnosť dlhodobého prežitia pacientov s rakovinou pankreasu (t. J. Prežitie> 5 rokov).
Jedna odpoveď je prekvapujúca a povzbudzujúca, pretože otvára nové možnosti liečby bez chemoterapie:
Črevné baktérie a nádorové baktérie navzájom komunikujú, čo stimuluje alebo potláča imunitnú odpoveď na nádor!
Tím vedený výskumníkmi z University of Texas MD Anderson Cancer Center v časopise Cell uviedol, že dôležitým rozdielom medzi niekoľkými pacientmi s rakovinou pankreasu, ktorí prežijú dlhodobo a medzi mnohými, ktorých choroba odoláva liečbe, sú bakteriálne podpisy. sú na svojich nádoroch, ktoré stimulujú alebo potláčajú imunitnú odpoveď.
Vedci tiež preukázali, že transplantácie fekálnych mikrobiotov (FMT) - jednoduchšie povedané aj transplantácie stolice - vyvolali imunitnú reakciu dlhodobých preživších a potlačených nádorov na myšom modeli ochorenia zmenou baktérií na nádore - jeho mikrobióme.
„Výsledky experimentov FMT predstavujú dôležitú terapeutickú príležitosť na zlepšenie liečby rakoviny pankreasu zmenou mikroprostredia imunitného systému nádoru,“ uviedol autor Dr. Florencia McAllister, odborná asistentka klinickej prevencie rakoviny v MD Anderson Center.
Štúdia je súčasťou programu The Moon Shots Program ™, ktorého cieľom je urýchliť vývoj vedeckých objavov v oblasti klinického pokroku v liečbe rakoviny, ktorý zachráni životy pacientov.
Väčšina pacientov s adenokarcinómom pankreasu - najbežnejšou formou rakoviny pankreasu - má v diagnostike ochorenie v neskorom štádiu. Iba 9% prežije až päť rokov. Pacienti s rakovinou v počiatočnom štádiu, ktorú je možné chirurgicky odstrániť, majú vysokú mieru recidívy a stredné prežitie 24 - 30 mesiacov. Napriek rôznym štúdiám neboli identifikované žiadne genómové biomarkery, ktoré by poskytovali informácie o dôvodoch dlhodobého prežitia u tejto frakcie pacientov.
Dlhodobo preživší majú diverzifikovaný mikrobióm nádoru
Zatiaľ čo nedávny výskum ukázal, že zloženie a rozmanitosť mikróbov žijúcich v zažívacom trakte - mikrobiota a s ňou spojené črevné mikrobioty (genetická diverzita mikrobioty) - môžu ovplyvniť spôsob, akým imunoterapia proti rakovine funguje, malý výskum sa zameral na baktérie v tráviacom trakte alebo sa zameral na nádor a na to, ako by mohol ovplyvniť prognózu a prežitie. McAllister povedal: „Vedeli sme, že na nádoroch pankreasu sú baktérie, a preto sme sa pýtali, či majú tieto baktérie úlohu pri rakovine?“
Na začiatku prvej takejto štúdie o rakovine pankreasu analyzovali McAllister a kolegovia bakteriálnu DNA v nádoroch od tých, ktorí prežili dlhodobé ochorenie, a porovnali ju s krátkodobými pacientmi, ktorí prežili z dvoch nezávislých kohort v MD Anderson Center a Johns Hopkins Hospital. V kohorte MD Andersona bol medián prežitia 10 rokov u pacientov s dlhodobým prežitím (22 pacientov) a 1,6 roka u pacientov s krátkodobým prežitím (21 pacientov). V overovacej kohorte Johns Hopkins malo 15 pacientov celkové prežitie dlhšie ako 10 rokov a 10 prežilo menej ako päť rokov.
Tímom pomocou sekvenovania génov tím zistil, že osoby, ktoré prežili dlhodobú liečbu, mali oveľa väčšiu škálu bakteriálnych druhov ako tí, ktorí prežili krátkodobú liečbu. Zistilo sa, že priemerná doba prežitia osôb s vysokou diverzitou bola 9,66 rokov a osôb s nízkou diverzitou stredná doba prežitia 1,66 roka.
Výsledky boli nezávislé od ďalších faktorov, ako napríklad predchádzajúcich terapií, indexu telesnej hmotnosti alebo používania antibiotík. Poskytujú teda prediktor prežitia chirurgických pacientov a ukazujú potenciálny význam mikrobiómu pre progresiu rakoviny.
Špecifický mikrobióm posilňuje imunitný útok na nádory
Imunohistochémia ukázala vyššiu hustotu T buniek, vrátane CD8-pozitívneho variantu usmrcovania buniek, v nádoroch dlhodobo prežívajúcich. Ďalšie analýzy ukázali, že imunitná infiltrácia a aktivácia T buniek boli spojené s tromi významne bežnejšími typmi baktérií, ktoré boli objavené pri dlhodobých ochoreniach preživších. Vďaka tejto zrejmej súvislosti medzi nádorovým mikrobiómom a imunitnou odpoveďou na rakovinové bunky sa tím rozhodol nájsť spôsob, ako zmeniť nádorový mikrobióm.
Použitie črevného mikrobiómu na zmenu mikrobiómu nádoru
Tím porovnával baktérie v čreve, v nádore a v susednom tkanive u troch chirurgicky liečených pacientov. Zistili, že črevný mikrobióm tvorí asi 25% mikrobiómu nádoru, ale chýba v normálnom susednom tkanive, čo naznačuje, že črevné baktérie môžu kolonizovať nádory pankreasu.
Vedci potom transplantovali mikrobiotu stolice od pacientov s pokročilým štádiom rakoviny do myší a zistili, že darcovský mikrobióm tvoril asi 5% výsledného mikrobiómu nádoru, ale ďalších 70% celkového mikrobiómu nádoru bolo po transplantácii zmenených.
To ukázalo, že bakteriálne zloženie nádorového mikrobiómu je možné pomocou FMT úplne zmeniť.
Zvrat imunosupresie pri transplantáciách stolice
Ďalej vykonali transplantáciu stolice u myší mikrobioty stolice u pacientov s pokročilým karcinómom pankreasu, pacientov, ktorí prežili viac ako päť rokov a nemali žiadne príznaky choroby, a zdravých kontrol.
Päť týždňov po implantácii nádoru mali myši, ktoré dostávali FMT od pacientov s pokročilým ochorením, oveľa väčšie nádory ako tie, ktoré dostávali FMT od dlhodobo prežívajúcich (o 70% menšia priemerná veľkosť) alebo zdravých kontrol (o 50% menšia priemerná veľkosť).
Imunitné profilovanie ukázalo, že myši, ktoré dostávali FMT od dlhodobo preživších, mali významne vyšší počet a aktiváciu CD8 pozitívnych T buniek v porovnaní s ostatnými dvoma skupinami. Tí, ktorí dostávali FMT od pacientov v pokročilých štádiách, mali zvýšené regulačné T bunky a supresorové bunky odvodené od myeloidu, obidve potláčali imunitnú odpoveď.
Aby bolo možné posúdiť, či sú účinky FMT spôsobené imunitným systémom, tím odstránil T bunky zo skupiny myší liečených dlhodobo prežívajúcou FMT, ktorá úplne blokovala protinádorové účinky transplantátu.
A tu je celá vec v krátkom videu:
Záver:
Bakteriálna kolonizácia nádorov pankreasu závisí od rozmanitosti črevnej mikrobioty pacienta a určuje imunitnú odpoveď na potlačenie rastu nádoru. V blízkej budúcnosti by mohli byť transplantácie stolice účinným doplnkovým prostriedkom pri liečbe nádorov pankreasu.