Novinka na trhu Rimonabant, klofarabín a rotavírusová živá vakcína PZ - Pharmaceutical
Novinka na trhu
Rimonabant, klofarabín a živá vakcína proti rotavírusom
Predkladajú Kerstin A. Gräfe a Brigitte M. Gensthaler
Liek na ojedinelé ochorenia klofarabín je novou nádejou pre deti a dospievajúcich so zriedkavou formou leukémie. Rimonabant je prvým predstaviteľom antagonistov kanabinoidných receptorov a je schválený na chudnutie. K dispozícii je aj perorálne očkovanie na ochranu dojčiat od šiestich týždňov pred nebezpečnou rotavírusovou infekciou.
Antagonista kanabinoidného (CB) -1 receptora rimonabant je k dispozícii na chudnutie od začiatku septembra. Účinná látka je schválená v celej Európe pre ľudí s obezitou (index telesnej hmotnosti, BMI, nad 30 kg/m 2) alebo s nadváhou (BMI nad 27) a so sprievodnými rizikovými faktormi, ako je diabetes mellitus 2. typu alebo dyslipidémia, ale iba ako doplnok k strave. a cvičenie (Acomplia ® 20 mg filmom obalené tablety; Sanofi Aventis).
Endokanabinoidný systém je fyziologický systém, ktorý sa vyskytuje v centrálnom nervovom tkanive a v periférnych tkanivách vrátane tukového tkaniva. Podľa súčasných poznatkov riadi okrem iného energetickú rovnováhu, metabolizmus glukózy a lipidov a telesnú hmotnosť. Hyperaktívny systém vedie k hromadeniu tukových zásob a vysokej hladine cukru a tukov v krvi. Ako selektívny antagonista na receptory CB1 sa uvádza, že rimonabant tlmí zvýšený pocit hladu (centrálny účinok) a zlepšuje metabolizmus uhľohydrátov a tukov na periférii. Pacienti užívajú 20 mg jedenkrát denne pred raňajkami; jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť.
Rimonabant sa metabolizuje na neaktívne metabolity prostredníctvom izoenzýmu CYP3A a cesty amidohydrolázy a vylučuje sa hlavne žlčou. Ak sa súčasne podávajú inhibítory CYP3A4, ako sú ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycín alebo nefazodón, hladiny v krvi sa môžu významne zvýšiť. Naopak, pri súčasnom užívaní induktorov CYP3A4, ako sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín a ľubovník bodkovaný, sa dajú očakávať znížené hladiny v krvi.
Do štyroch veľkých štúdií fázy III (štúdie RIO) bolo zahrnutých viac ako 6 600 pacientov, väčšinou bielych žien. Účastníci mali BMI nad 30 alebo 27 so súčasnou hypertenziou a/alebo dyslipidémiou. Mali by ste dodržiavať nízkokalorickú stravu (mínus 600 kcal denne) a viac cvičiť. Po jednom roku dosiahli priemerné zníženie hmotnosti o 5,3 až 6,5 kg pri liečbe rimonabantom 20 mg jedenkrát denne a 1,4 až 1,6 kg pri liečbe placebom. Rozdiely sú značné. Podstatne viac pacientov dosiahlo zníženie hmotnosti o 10 percent pod verum (16,2 až 27 percent oproti 2 až 7,8 percenta); počiatočná hmotnosť bola 95 až 101 kg.
Libry klesali hlavne za prvých deväť mesiacov. Ak sa v liečbe pokračovalo, prínos pretrvával viac ako dva roky; inak pacienti opäť pribrali. Obvod pása, ktorý je mierou viscerálneho tuku, sa pod verumom výrazne znížil.
Počas liečby rimonabant zvyšoval HDL cholesterol asi o 16 percent, a teda významne viac ako placebo (9 percent). Triglyceridy poklesli o 7 percent a zvýšili sa o 6 percent pri placebe. Celkový a LDL cholesterol sa významne nezmenili. Dlhodobý cukor v krvi (HbA 1C) sa znížil o 0,6 u pacientov s cukrovkou, zatiaľ čo sa zvýšil o 0,1 u placeba. Je dobre známe, že na chudnutie a viac pohybu môžete mať priaznivý vplyv na lipidy v krvi a na hladinu cukru v krvi. V štúdiách RIO sa polovica účinkov pripisovala chudnutiu a polovica priamym účinkom rimonabantu.
Takmer 16 percent účastníkov prerušilo liečbu kvôli vedľajším účinkom. Najčastejšie išlo o nevoľnosť, zmeny nálady, depresívne poruchy, úzkosť a závraty. Infekcie horných dýchacích ciest boli tiež významne častejšie ako pri placebe.
Rimonabant sa nemá podávať tehotným ženám, pretože u zvierat boli sporadicky pozorované malformácie. Riziko u ľudí nie je známe. Aj keď sa to výslovne neodporúča, ženy by mali byť pri používaní antikoncepcie opatrné. Rimonabant je kontraindikovaný počas dojčenia. Nesmie sa používať ani u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo obličiek, u osôb starších ako 75 rokov, u detí a dospievajúcich a u ľudí s ťažkými psychiatrickými ochoreniami.
To, či má byť rimonabant hodnotený ako „agent životného štýlu“ alebo „skutočný“ liek, je stále kontroverzné a bude závisieť aj od predpisovania lekárov. Pretože mnoho pacientov chudne iba mierne, môže utrpieť dodržiavanie predpisov v každodennom živote. Účinok na HDL cholesterol, triglyceridy a HbA 1C je medicínsky významnejší. Ako a či to ovplyvní klinické cieľové ukazovatele, sa ukáže v štúdiách. Spoločnosť zdôrazňuje, že originálne balenia majú hologram, ktorý ich odlišuje od falzifikátov nájdených na internete.
Podtypy kanabinoidných receptorov
Doteraz boli identifikované dva typy kanabinoidných receptorov. Receptor CB1 sa nachádza hlavne na neurónoch, najmä v malom mozgu, mozgovom kmeni a hipokampe, ako aj na vnútorných orgánoch. Receptor CB2 sa nachádza hlavne v bunkách imunitného systému, ale tiež nesie receptory CB1. Rovnako tak antigén prezentujúce dendritické bunky a oligodendrocyty exprimujú tie na receptoroch, ktorých funkcia tu ešte nie je známa. Je veľmi pravdepodobné, že existujú aj ďalšie subtypy receptorov.
Jedná sa o receptory spojené s G proteínom, ktoré aktivujú MAP kinázy (mitogénom aktivované proteínkinázy) a inhibujú aktivitu adenylátcyklázy prostredníctvom G proteínov. Po klonovaní receptorov boli identifikované endogénne ligandy: anandamid (arachidonoyletanolamid) a 2-arachidonoylglycerol. Bol objavený nový systém biologickej regulácie.
Liečivo na ojedinelé ochorenia klofarabín (Evoltra® 1 mg/ml koncentrát na prípravu infúzneho roztoku, Bioenvision) je na trhu od polovice septembra. Purínový nukleozidový antimetabolit je schválený na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL) u detí a dospievajúcich, u ktorých došlo k relapsu alebo sú refraktérne po najmenej dvoch predchádzajúcich liečeniach a ak sa neočakáva, že by iná liečba viedla k trvalej odpovedi. Odporúčaná dávka je 52 mg/m 2 povrchu tela. Podáva sa formou intravenóznej infúzie počas dvoch hodín denne počas piatich po sebe nasledujúcich dní. Prípravok sa dodáva iba do lekární, ktoré zásobujú nemocnice.
Predpokladá sa, že protinádorová aktivita klofarabínu je založená na troch mechanizmoch:
Inhibícia DNA polymerázy a, ktorá vedie k ukončeniu predĺženia reťazca DNA a/alebo syntézy/opravy DNA;
Inhibícia ribonukleotid reduktázy so znížením poolu bunkových deoxynukleotid trifosfátov (dNTP);
Zničenie mitochondriálnej membrány uvoľňovaním cytochrómu C a ďalších proapoptotických faktorov, ktoré vedú k programovanej bunkovej smrti aj v nedeliacich sa lymfocytoch.
K tomu musí liečivo najskôr difundovať do cieľových buniek alebo sa do nich transportovať, kde je intracelulárnymi kinázami fosforylované na mono- a bisfosfát a nakoniec na aktívny konjugát klofarabín-5'-trifosfát.
Bezpečnosť a účinnosť sa hodnotila v dvoch štúdiách u pacientov, ktorí mali v čase úvodnej diagnózy 21 rokov alebo viac. Otvorená štúdia zvyšovania dávky fázy I zahŕňala 25 pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou leukémiou (17 ALL, 8 AML), u ktorých zlyhala štandardná liečba alebo u ktorých neexistovala iná liečba. Dávka začínala na 11,25 mg/m2/deň a potom bola zvýšená na 15, 30, 40, 52 a 70. 13 pacientov (9 ALL, 4 AML) bolo liečených podľa dávkovacieho režimu klofarabínu 52 mg/m 2/deň. Zo 17 ALL pacientov dosiahli štyria úplnú odpoveď (24 percent) a jeden dosiahol čiastočnú odpoveď (6 percent).
Štúdie fázy II sa zúčastnilo 61 ALL pacientov (medián veku 12 rokov), z ktorých väčšina už bola intenzívne predliečená a podstúpili dve až štyri chemoterapie. 18 (30 percent) dostalo najmenej jednu transplantáciu kostnej drene. Klofarabín sa podával intravenózne počas dvoch hodín počas piatich po sebe nasledujúcich dní v dávke 52 mg/m2 za deň. V závislosti od odpovede sa tento cyklus opakoval každé dva až šesť týždňov. 12 pacientov, ktorí dosiahli celkovú odpoveď, mali medián prežitia 66,6 týždňov, v porovnaní s iba 7,6 týždňami u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu.
Najčastejšie nepriaznivé účinky boli nevoľnosť a zvracanie (61 percent), febrilná neutropénia (32 percent), bolesti hlavy (24 percent), horúčka (21 percent), svrbenie (21 percent) a dermatitída (20 percent). Aj keď u 76 pacientov (58 percent) došlo k najmenej jednej závažnej nežiaducej udalosti súvisiacej s klofarabínom, iba dvaja pacienti prerušili liečbu kvôli hyperbilirubinémii.
Klofarabín je v súčasnosti v klinickom vývoji na liečbu ďalších hematologických rakovín a solídnych nádorov. Okrem toho výrobca už vykonáva predklinické štúdie liečby psoriázy a plánuje ďalšie štúdie liečby autoimunitných chorôb.
Živá vakcína proti rotavírusom
Po očkovacej látke Rotarix® (GlaxoSmithKline) je očkovacia látka Rotateq® (Sanofi Pasteur MSD) ďalšou živou vakcínou na aktívnu imunizáciu dojčiat vo veku od šiestich týždňov proti vysoko nákazlivej rotavírusovej infekcii. Chráni dojčatá vo veku od šiestich týždňov pred piatimi najdôležitejšími typmi vírusov, ktoré sú zodpovedné za viac ako 90 percent všetkých rotavírusových hnačiek v Európe.
Tieto dve vakcíny používajú odlišný prístup. Rotarix je monovalentná oslabená živá vakcína pochádzajúca z najbežnejšieho sérotypu G1P. Vakcína má vysokú rýchlosť replikácie v čreve, takže dávka sa dá udržať relatívne nízko. Postačujú dve perorálne dávky s odstupom dvoch mesiacov. Rotateq obsahuje modifikovaný kmeň rotavírusu hovädzieho dobytka (WC3), ktorému bolo podaných päť antigénov z najbežnejších sérotypov rotavírusu nájdených u ľudí (G1, G2, G3 až G4 a P1). Geneticky modifikovaný vírus sa v čreve nerozmnožuje tak dobre ako konkurenčný produkt, a preto sa musí dávkovať vyššie. Vyžadujú sa tri dávky s odstupom najmenej jedného mesiaca. Perorálna vakcína je dostupná v dávkovacej trubici, ktorej obsah by sa mal vyprázdňovať v ústach dieťaťa smerom k lícnemu vaku. Očkovanie je možné v rámci všetkých očkovacích schém implementovaných v Európe a je možné ho vykonať spolu s obvyklými vakcínami pre deti.
Čo sú rotavírusy?
Rotavírusy vďačia za svoje meno charakteristickému vzhľadu pod elektrónovým mikroskopom: tu vykazujú štruktúru podobnú kolesu (lat. Rota = koleso). Rotavírusy sa vyskytujú po celom svete a sú najčastejšou príčinou silných hnačiek u detí. Typickými vedľajšími účinkami sú horúčka, silné bolesti brucha a extrémne vysoké straty tekutín. Odhaduje sa, že v Európskej únii ochorie asi 2,8 milióna detí, 700 000 musí navštíviť lekára a 87 000 ísť do nemocnice. Za týmito číslami nestoja iba enormné náklady na zdravotné systémy, ale aj veľká záťaž pre starostlivých rodičov.
Rotavírusy sú veľmi nákazlivé. Aj malé množstvo vírusu stačí na to, aby spustilo neznesiteľné zvracanie. Nosiče vírusu vylučujú veľké množstvo patogénu stolicou. Potom prechádzajú z dieťaťa na dieťa cez špinavé ruky, hračky, riad alebo oblečenie.
Rotavírusy sa môžu prenášať aj prostredníctvom potravy alebo znečistenej vody. Počas pobytu v nemocnici sú obzvlášť ohrozené malé deti. Rotavírusy sú hlavnou príčinou hnačkových chorôb, ktoré infikujú malé deti v nemocnici.
Bezpečnosť a účinnosť sa v placebom kontrolovanej štúdii skúmali dvoma spôsobmi. Časť štúdie s celkovým počtom 5673 dojčiat, 2 834 v skupine s vakcínou a 2 839 v skupine s placebom, skúmala klinickú účinnosť Rotatequ proti všetkej závažnosti pediatrickej rotavírusovej gastroenteritídy (PRG) a proti najťažšej forme PRG. V porovnaní s placebom vakcína po všetkých troch dávkach zabránila 98 percentám závažných a 74 percent všetkých foriem PRG spôsobených rotavírusovými sérotypmi G1, G2, G3 a G4. Tieto údaje sa týkajú prvej sezóny rotavírusov po očkovaní. V porovnaní s 51 prípadmi v skupine s placebom bol v skupine s vakcínou iba jeden prípad závažného PRG.
V rozsiahlej štúdii so 68 038 deťmi (34 035 v skupine s vakcínou a 34 003 v skupine s placebom) boli ich rodičia požiadaní najmenej trikrát po podaní každej dávky (po jednom, dvoch a šiestich týždňoch) o závažné nežiaduce udalosti vrátane intususcepcie. Ďalšie rozhovory sa uskutočňovali každých šesť týždňov do jedného roka od podania prvej dávky. Šesť týždňov po prvej dávke sa v očkovanej skupine nepozorovala žiadna intususcepcia. Do šiestich týždňov po každej dávke bolo v skupine s vakcínou pozorovaných šesť prípadov intususcepcie, tj. Invaginácia časti čreva. V skupine s placebom bolo päť prípadov. Do jedného roka od prvej dávky bolo 12 prípadov v skupine s vakcínou a 15 v skupine s placebom.
Najčastejšie hlásenými vedľajšími účinkami boli horúčka (21 percent), hnačka (18 percent) a zvracanie (10 percent). Vyskytovali sa častejšie v skupine s Rotateqom ako v skupine s placebom.