Pokročilé triple negatívne imunoterapie rakoviny prsníka, ktoré sú predmetom vyšetrovania

Liedtke, Cornelia

negatívne

Trojitý negatívny karcinóm prsníka je vysoko rizikové ochorenie. Chemoterapia je terapia voľby, zatiaľ neexistuje žiadna špecifická, cielená terapia.

Trojitý negatívny karcinóm prsníka (TNBC) vďačí za svoj názov nedostatočnej expresii estrogénových a progesterónových receptorov a nedostatku nadmernej expresie/amplifikácie HER2/neu. Medzi novými každoročnými diagnózami predstavuje tento podtyp asi 10–15% všetkých druhov rakoviny prsníka (1).

Je dôležité si uvedomiť, že TNBC - skôr než definovanie biologickej entity - spĺňa definíciu diagnózy rozpakov a predstavuje tak veľmi heterogénnu entitu (2). V súčasnosti sa predpokladá, že TNBC pozostáva zo 4–6 (3, 4, 5) rôznych biologických podtypov. Bude sa diskutovať:

  • dva bazálne podtypy („podobné bazálu“ [BL] 1 a 2),
  • imunomodulačný podtyp („imunomodulačný“, IM),
  • mezenchymálny sybtyp (M),
  • subtyp podobný mezenchymálnym kmeňovým bunkám („podobný mezenchymálnym kmeňovým bunkám“, MSL),
  • subtyp luminálneho androgénového receptora („luminálny androgénový receptor“, LAR).

Aj keď týmto podtypom zatiaľ nebol pripísaný žiadny klinický dôsledok, pribúdajú dôkazy o tom, že tieto podtypy sa správajú odlišne, pokiaľ ide o prognózu a odpoveď (chemoterapie) (6).

Táto heterogenita sa uvádza ako možné vysvetlenie výrazne horšej prognózy v porovnaní s inými podtypmi rakoviny prsníka (7). Ďalším dôležitým vysvetlením je, že prognóza TNBC silne závisí od citlivosti choroby na chemoterapiu (obrázok 1) (8–10), pretože tento liek je väčšinou jedinou možnosťou liečby (www.ago-online.de) (11).

Súčasné systémové terapie

V metastatických aj liečebných situáciách predstavuje chemoterapia základný stavebný kameň terapie. Chemoterapeutické látky by sa mali v zásade vyberať rovnakým spôsobom ako iné podtypy rakoviny prsníka, bez toho, aby sa pre TNBC uprednostňovali konkrétne látky.

Jedinou výnimkou sú analógy platiny, o ktorých sa predpokladá, že sú obzvlášť účinné pri metastatickom dedičnom (s BRCA-1/2) rakovine prsníka. Pozadím je vzťah medzi TNBC a najmä rakovinou prsníka spojenou s BRCA-1: Rakoviny prsníka spojené s BRCA-1 sú vo väčšine prípadov trikrát negatívne (75–80%) (obrázok 2) (12, 13).

V tejto súvislosti je potrebné zdôrazniť, že táto asociácia nie je recipročná kvôli vyššiemu výskytu TNBC v porovnaní s karcinómami prsníka spojenými s BRCA-1: väčšina TNBC nevzniká mutáciou BRCA-1.

Údaje z jedinej štúdie fázy III (štúdia TNT) (14) preukazujú osobitnú účinnosť pri liečbe metastatického TNBC spojeného s BRCA-1: Pri priamom porovnaní karboplatiny s docetaxelom ako chemoterapie prvej voľby v metastatickom TNBC sa zistilo, že karboplatina je účinná proti docetaxelu v BRCA. TNF asociované s -1/2 ako signifikantne lepšie z hľadiska nádorovej odpovede.

V TNBC divokého typu nebol významný rozdiel. Na týchto údajoch sa zakladá súčasné odporúčanie Mamma Organ Commission of the Gynecological Oncology Working Group (AGO), podľa ktorého je v prípade mutácie BRCA v metastatickom TNBC preferovaná liečba karboplatinou pred liečbou docetaxelom.

Jedinou cielenou terapiou, ktorá je v súčasnosti k dispozícii mimo klinických štúdií okrem chemoterapie, je inhibítor angiogenézy bevacizumab, ktorý je schválený ako liečba prvej voľby pre HER2-negatívny karcinóm prsníka v kombinácii s paklitaxelom alebo kapecitabínom.

Je potrebné poznamenať, že účinnosť látky s TNBC nie je vyššia ako s inými podtypmi rakoviny prsníka: Aj pri TNBC môže bevacizumab v klinických štúdiách zlepšiť iba prežívanie bez progresie (PFS), ale nie dosiahnuť celkové prežitie (OS) (15).

Kvôli rôznym podskupinám TNBC sa v súčasnosti diskutuje o rôznych možnostiach cielenej liečby (obrázok 3) .

Inhibítory PARP: Spojenie medzi TNBC a dedičným karcinómom prsníka slúži ako vedecký základ pre testovanie inhibítorov poly-A-ribózovej polymerázy (PARP) v TNBC. Predklinické údaje ukazujú, že najmä v prípade nedostatku BRCA-1/2 kompenzujú intracelulárny defekt rôzne mechanizmy opravy DNA (napríklad PARP). Ak je tento mechanizmus iatrogénne inhibovaný, môže to viesť k bunkovej smrti (16).

Klinické údaje o použití PARPi pri sporadických TNBC sú však heterogénne (17, 18). Výsledky štúdie fázy II („Jas“) o použití veliparibu pri metastatickom karcinóme prsníka asociovanom s BRCA-1/2 (n = 290) boli zverejnené iba nedávno, v ktorých sa zvyšuje pridávanie veliparibu k karboplatine/paklitaxelu. viedlo k zlepšeniu odpovede na liečbu (celková miera odpovede 77,8 oproti 61,3%), ale štatisticky významné zlepšenie PFS (14,1 oproti 12,3 mesiaca) alebo OS (28,3 oproti 25,9 mesiacov) sa nepodarilo preukázať.

Adjuvantné použitie olaparibu pri dedičnej rakovine prsníka bolo skúmané v štúdii Olympia, ktorej výsledky budú čoskoro zverejnené.

Inhibítory imunitného kontrolného bodu: Použitím inhibítorov imunitného kontrolného bodu možno z imunitného systému odhaliť nádorové ochorenie, a tým ho rozpoznať a zabiť. Jedným z najvýznamnejších mechanizmov je interakcia PD-1 s jeho ligandom PD-L1. Ak je tento proces iatrogénne inhibovaný, môže imunitný systém usmrcovať nádorové bunky. Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu mutácií TNBC v porovnaní s inými podtypmi rakoviny prsníka sa TNBC považuje za nádejného kandidáta na účinnosť blokády imunitného kontrolného bodu, napríklad monoklonálnymi protilátkami pembrolizumab (proti PD1) a atezolizumab (proti PD-L1).

Rôzne štúdie podporujú účinnosť týchto látok pri metastatickom karcinóme prsníka. Štúdia KEYNOTE 012 (19) dokázala, že použitím pembrolizumabu (10 mg/kg každé 2 týždne) v TNBC možno dosiahnuť celkovú mieru odpovede 18,5%. Je obzvlášť zaujímavé, že ak existuje odpoveď, je možné v mnohých prípadoch dosiahnuť dlhodobú kontrolu nádoru (20). Aktuálne údaje ukazujú, že ak existuje odpoveď na atezolizumab, dá sa predpokladať 2-ročná miera prežitia 100%.

Štúdia fázy III o použití atezolizumabu v kombinácii s nab-paclitaxelom pri metastatickom TNBC dosiahla svoj náborový cieľ minulý mesiac a v súčasnosti sa sleduje (IMpassion130, NCT02425891).

Inhibítory androgénových receptorov: Ďalším terapeutickým prístupom je použitie antiandrogénnych terapií pre TNBC. Dôvod spočíva v skutočnosti, že významná časť pacientov vykazuje expresiu androgénového receptora (AR) na nádorových bunkách.

U niektorých z týchto nádorov to znamená, že nádory majú „endokrinný“ fenotyp (podobný osobitne endokrinne reagujúcim, ER-pozitívnym nádorom), ktorý sa vyznačuje pomalým rastom nádoru, zlou reakciou na chemoterapiu a dobrou prognózou. Tento podtyp je známy ako podtyp LAR (pozri vyššie).

Rôzne menšie štúdie naznačujú, že sa dá očakávať, že antiandrogény (ako je enzalutamid alebo bikalutamid) budú účinné pri AR-pozitívnom karcinóme prsníka (21). Aj keď v súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje o bežnom použití v TNBC, rôzne štúdie skúmajú účinnosť antiandrogénnej liečby u rôznych podtypov rakoviny prsníka.

  • Pre trojitý negatívny karcinóm prsníka je charakteristická horšia prognóza v porovnaní s inými podtypmi karcinómu prsníka, čo je spôsobené v neposlednom rade nedostatkom terapeutických prístupov nad rámec chemoterapie (možno v kombinácii s bevacizumabom).
  • Chemoterapiu možno optimalizovať (najmä v prípade mutácií BRCA-1/2) cieleným použitím karboplatiny.
  • Medzi potenciálne sľubné cielené lieky patria inhibítory PARP, inhibítory imunitného kontrolného bodu a antiandrogény, ktoré boli doteraz študované. ▄

Priv.-Doz. DR. med. Cornelia Liedtke

Ltd. Klinika vedúceho lekára pre gynekológiu a pôrodníctvo

Univerzitné lekárske centrum Šlezvicko-Holštajnsko/Campus Lьbeck

Konflikt záujmov: Autor okrem iného platí honoráre za konzultácie a prednášky, náhrady za kongresové poplatky a cestovné náklady, ako aj výskumné prostriedky. pre klinické štúdie od spoločností Roche a Astra Zeneca.