Prader-Williho syndróm (PWS), komplexná multisystémová genetická porucha
PWS - Prader-Williho syndróm
DZ2 - cukrovka 2. typu
OSA - obštrukčné spánkové apnoe
BMI - index telesnej hmotnosti
IGF-1 - rastový faktor inzulínu-1
FSH - hormón stimulujúci folikuly
SEZ - nadmerná ospalosť počas dňa
Čo je Prader-Williho syndróm
Prader-Williho syndróm (PWS) je komplexná multisystémová genetická porucha spôsobená nedostatkom génovej expresie v oblasti otcovského dedičstva 15q11.2-q13. V PWS existujú tri hlavné genetické podtypy: otcovská delécia 15q11-q13 (65-75% prípadov), uniparentná disomia matky 15 (20-30% prípadov) a porucha tlače (1-3%). Analýza metylácie DNA je jedinou technikou, ktorá diagnostikuje PWS vo všetkých troch molekulárno-genetických typoch.
Klinické prejavy sa vekom menia
S pribúdajúcim vekom jednotlivca sa stávajú zjavnými ďalšie charakteristiky, ako napríklad nízky vzrast, nadmerné priberanie, oneskorenie vývoja, kognitívne poruchy a problémy so správaním. Fenotyp sa pravdepodobne vyskytuje v dôsledku hypotalamickej dysfunkcie, ktorá je zodpovedná za hyperfágiu, vysoký prah bolesti, hypersomniu a mnohopočetné endokrinné abnormality vrátane nedostatkov rastového hormónu a stimulácie štítnej žľazy, hypogonadizmu a adrenálnej insuficiencie. Obezita a jej komplikácie sú hlavnými príčinami chorobnosti a úmrtnosti na PWS.
Praderov-Williho syndróm: úvod
Prader-Williho syndróm (PWS) bol prvýkrát popísaný Praderom a jeho kolegami v roku 1956 [1] a v súčasnosti je uznávaný ako porucha genomovej tlače, pri ktorej k procesu tlače prispieva diferenciálna expresia génov v závislosti od pôvodného pôvodu. . Chyby v genómovej tlači, ktoré sa vyskytujú počas mužskej aj ženskej gametogenézy, spôsobujú PWS a zahŕňajú stratu otcovskej génovej expresie, ktorá je normálne aktívna a je lokalizovaná v oblasti chromozómov 15q11-q13 [2].
Naopak, strata expresie génu UBE3A v matke v tejto oblasti vedie k Angelmanovmu syndrómu (AS), čo je úplne odlišný klinický stav [3]. Asi dve tretiny jedincov s PWS majú dedičnú de novo otcovskú deléciu chromozómovej oblasti 15q11-q13. Zvyšní jedinci majú materinskú dysómiu 15 v približne 25% prípadov alebo majú poruchy v centre genomovej tlače v dôsledku mikrodelecií alebo epimutácií zistených v menej ako 3% prípadov [4]. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sú zaznamenané chromozomálne translokácie alebo preskupenia oblasti 15q11-q13 [4].
Bežná príčina obezity
S odhadovanou prevalenciou 1/10 000–1/30 000 je PWS najčastejšou príčinou život ohrozujúcej obezity a prvou rozpoznanou poruchou súvisiacou s genomickou tlačou u ľudí [5]. Rovnomerne postihnutí novorodenci majú výraznú hypotóniu, ťažkosti s kŕmením a zlyhanie rastu, po ktorom v ranom detstve nasleduje nadmerná chuť do jedla s postupným vývojom obezity, nízkym vzrastom a/alebo zníženou rýchlosťou rastu, mentálnymi postihnutiami (priemerné IQ). 65) a poruchy správania (napr. Temperament, výbuchy) [6].
Hypotalamická dysfunkcia sa podieľa na mnohých prejavoch tohto syndrómu, vrátane hyperfágie, teplotnej nestability, vysokého prahu bolesti, poruchy dýchania v spánku a viacerých endokrinných abnormalít [6].
Klinické prejavy a charakteristické znaky Prader-Williho syndrómu
Ťažká hypotónia sa neustále pozoruje pri narodení a v novorodeneckom období [6]; PWS by sa preto mal brať do úvahy vo všetkých prípadoch nevysvetliteľnej hypotónie u novorodencov. Medzi ďalšie znaky zaznamenané v novorodeneckom období patrí letargia, ťažkosti s kŕmením, husté sliny a zvýšený pomer kraniálneho obvodu/hrudného obvodu, malé pohlavné orgány u chlapcov aj dievčat s častým kryptorchizmom u chlapcov. U neliečených starších detí s obezitou, oneskoreným vývojom, nízkym rastom a/alebo nízkym tempom rastu majú dysmorfné znaky vrátane úzkeho bifrontálneho priemeru, prasklín očných viečok mandľového tvaru, tenkej hornej pysky so sklonenými ústami, rúk malé nohy, rovné hrany kĺbov rúk a vnútorných nôh [6].
Diagnostické kritériá
Klinické diagnostické kritériá boli stanovené na základe medzinárodného konsenzu v roku 1993 [7]. Následne boli k dispozícii definitívne molekulárne genetické testy pre laboratórnu diagnostiku PWS. Tieto klinické kritériá boli následne upravené tak, aby pomohli definovať osoby, pre ktoré sú indikované ďalšie diagnostické testy, a podľa vekových kategórií (stôl 1). Analýza metylácie DNA je najefektívnejším spôsobom na potvrdenie diagnózy, ak je klinicky podozrenie na PWS, ale nezistí genetický podtyp [6].
stôl 1. Navrhujú sa nové kritériá na podporu testovania DNA na Praderov-Williho syndróm (PWS)
* upravené podľa Gunay-Aygun a kol. [20]
Narodenie do 2 rokov
1. Ťažká hypotónia a slabé sanie
1. Hypotónia so slabou históriou sania
2. Oneskorenie globálneho vývoja
3. Nízky vzrast a/alebo nízka miera rastu
1. História hypotónie so slabým saním
2. Oneskorenie globálneho vývoja
3. Nadmerné kŕmenie s centrálnou obezitou, ak nie je kontrolované
13 rokov do dospelosti
1. kognitívne poruchy; zvyčajne mierne mentálne postihnutie
2. Nadmerné kŕmenie (hyperfágia; posadnutosť jedlom) s centrálnou obezitou, ak nie je kontrolované
3. Hypogonadizmus a/alebo typické problémy so správaním (vrátane temperamentu a obsedantno-kompulzívnej poruchy)
4. Malý vzrast; malé ruky a nohy
Klasicky boli v PWS popísané dve fázy vývoja výživy: fáza 1, v ktorej má jedinec nesprávnu výživu a hypotóniu, často s oneskorením vývoja; a fáza 2, ktorá je charakterizovaná „hyperfágiou vedúcou k obezite“ [2,6], ale nedávno bolo identifikovaných celkovo sedem rôznych výživových fáz, s piatimi hlavnými fázami a subfázami vo fázach 1 a 2 [8]. Zvýšenie chuti do jedla sa pozoruje vo fáze 2b vo veku 4,5 - 8 rokov, zatiaľ čo klasická hyperfágia sa prejaví vo fáze 3 (tabuľka 2).
Tabuľka 2. Klinické znaky nutričných fáz pozorovaných pri Prader-Williho syndróme
* upravené podľa Miller et al. [23]
Znížené pohyby plodu a nižšia pôrodná hmotnosť
Hypotenzia s ťažkosťami s kŕmením (0–9 mesiacov)
Potrebuje pomoc pri kŕmení buď pomocou napájacích hadičiek (nazálna/orálna žalúdočná sonda alebo gastrostomická sonda) alebo pomocou orálnych pomôcok so špecifickými pomôckami
Znížená chuť do jedla
Žiadne kŕmenie a normálny rast (9–25 mesiacov)
Prírastok hmotnosti bez zvýšenia chuti do jedla (2,1–4,5 roka)
Prírastok hmotnosti na obezitu, ak sa získa odporúčaná denná dávka [RZR] pre kalórie
Zvyčajne by malo byť obmedzené na 60–80% RZR, aby sa zabránilo obezite
Zvyšuje sa hmotnosť a chuť do jedla (4,5 - 8 rokov)
Stane sa obéznym, ak bude mať dovolené jesť, čo chce
Hyperfágny, zriedka sa cíti plný (od 8 rokov do dospelosti)
Neustále premýšľajú o jedle s temperamentmi súvisiacimi s jedlom
Chuť do jedla je nenásytná (dospelosť)
Vylepšená chuť do jedla a temperament
Väčšina dospelých touto fázou neprešla a niektorí (väčšina) to možno nikdy neurobia
V posledných dvoch desaťročiach došlo k významnému zvýšeniu porozumenia mechanizmom, ktoré riadia správanie pri chuti do jedla, zloženie tela a spotrebu energie. Mnoho oblastí celého centrálneho nervového systému hrá v týchto procesoch rozhodujúce úlohy, ale najmä hypotalamus prijíma a orchestruje rôzne signály na vytvorenie koordinovaných zmien v energetickej rovnováhe.
Úroveň Ghrelin
Ghrelin, peptid s 28 aminokyselinami produkovaný v žalúdku, je jediný periférny hormón, ktorý prenáša signál sýtosti. Plazmatické hladiny grelínu u obéznych ľudí s PWS sú vyššie ako u akejkoľvek inej formy obezity a považujú sa za jeden z faktorov prispievajúcich k ich obezite [9]. Cirkulujúce hladiny grelínu sú zvýšené u malých detí s PWS dlho pred nástupom hyperfágie, najmä v počiatočnej fáze chuti do jedla a nesprávnej výživy [10]. Na základe týchto štúdií sa zdá nepravdepodobné, že za prechod do hyperfágnych výživových fáz v PWS budú priamo zodpovedné iba vysoké hladiny grelínu.
Cukrovka 2. typu hlásená u populácie s PWS
Berini a kolegovia [17] hodnotili adenotonzilárnu veľkosť u 50 detí s PWS pred začatím liečby GH v 6 týždňoch, 6 mesiacoch, 12 mesiacoch a potom ročne až 4 roky. U troch detí sa vyvinula ťažká OSA, ktorá si vyžadovala prerušenie liečby rastovým hormónom. Táto skupina zistila priamu koreláciu OAHI s veľkosťou adenoidov, ale nie s veľkosťou amygdaly alebo plazmatickými hladinami IGF-1 [17]. Preto sa odporúča, aby boli všetci jedinci s PWS vyšetrení na prítomnosť poruchy spánku. Aj keď môžu byť užitočné skríningové dotazníky a fyzikálne vyšetrenia, žiadny z nich nepreukázal dobrú špecifickosť ani citlivosť [18]. Názory sa líšia načasovaním a frekvenciou hodnotení spánku, ale väčšina sa zhoduje v tom, že je vhodné študovať deti pred začatím liečby GH a potom pravidelne, najmä pri významných zmenách hmotnosti, pred a po adeno-tonzilektómii a pred spinálnym alebo kraniofaciálnym zásahom.
Malý vzrast
Nízky vzrast je hlavnou črtou jednotlivcov s PWS. Deti s PWS nepreukazujú zrýchlenie rastu pozorované v puberte a priemerná konečná výška bez liečby je u dievčat 148 cm a u chlapcov 155 cm [19]. Rastové grafy boli vyvinuté pre deti bez liečby GH a pre deti s PWS. Obézne deti bez PWS znížili sekréciu GH pri zachovaní normálnych hladín rastového faktora-1 podobného inzulínu (IGF-1) a normálnej výšky. Deti s PWS sú nízke, s nízkymi hladinami GH a IGF-1 v sére, preto sa považuje za skutočný nedostatok GH [19].
Ďalšie funkcie
Deti s PHS liečené GH v detstve sú schopné dosiahnuť normálnu výšku dospelých [20]. Priaznivé účinky na telesnú hmotnosť, zloženie tela a výkonnosť, ktoré sa zistili v týchto štúdiách, viedli k štúdiám účinkov GH, ktoré nesúvisia s výškou. V jednej štúdii malo 60 predpubertálnych detí vo veku od 3,13 do 7,16 rokov normálnu výšku a dlhodobé pozitívne účinky na udržanie zloženia tela po 8 rokoch liečby GH bez negatívnych účinkov na homeostázu glukózy a sérových lipidov., krvný tlak a zrenie kostí [21]. Kardiovaskulárne znaky u obéznych dospelých s PWS, vrátane menšej veľkosti ľavej komory a nižšej systolickej funkcie, sú podobné tým, ktoré sa uvádzajú pri deficite GH u dospelých [22].
Prevalencia skoliózy pri Prader-Williho syndróme
Prevalencia skoliózy v PWS je vysoká (30–80%) [23]. Skolióza je hlavným problémom pacientov s PWS liečených GH. Prevalencia, nástup a progresia skoliózy nie sú ovplyvnené liečbou genotypom alebo rastovým hormónom [20]. Skolióza preto už nie je kontraindikáciou liečby GH u detí s PWS. Avšak z dôvodu vysokej prevalencie skoliózy a potenciálne súvisiacich morbidít u pacientov s PWS sa odporúčajú pravidelné fyzické vyšetrenia a periodické rádiografické vyšetrenia chrbtice.
hypogonadizmus
Hypogonadizmus je bežným klinickým znakom PWS. Pri narodení je zjavná hypoplázia podnebia a malé stydké pysky u žien, ako aj hypoplastická mikroténia mieškového miešku u mužov. Jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus je prítomný u 80 - 90% mužov [24]. Aj keď dievčatá mali normálny nástup puberty, ich vývoj sa v porovnaní s normálnou populáciou oneskoril. Vzor gonadálnej dysfunkcie u žien s PWS (primárny a kombinácia primárneho defektu gonád a hypotalamickej dysfunkcie) sa zdá byť podobný ako u chlapcov, dospievajúcich mužov a dospelých s PWS [25].
Prader meter orchid
Z dôvodu vysokej prevalencie predčasnej adrenarche v PWS [26], ktorá je bežne spojená s nástupom ochlpenia na ohanbí alebo v podpazuší, je potrebné dôkladné vyhodnotenie, najlepšie pomocou Praderovho hustomeru, aby sa preukázalo ďalšie zväčšenie semenníkov ako prvý príznak puberty. u chlapcov (objem semenníkov väčší ako 4 ml naznačuje nástup puberty) a vývoj prsníkov v Tannerovom štádiu II ako prvý znak puberty u žien s PWS. Podobne ako pri mnohých iných prejavoch PWS, aj pri hypogonadizme sa klasicky predpokladalo, že majú hypotalamický pôvod. Objavili sa však nedávne dôkazy podporujúce primárne zlyhanie pohlavných žliaz, ktoré významne prispievajú k hypogonadizmu mužov [27]. Ďalšie štúdie tiež preukázali kombinovaný obraz hypogonadotropného hypogonadizmu s relatívne nízkymi hodnotami LH a primárneho hypogonadizmu s nízkymi hladinami inhibínu B a relatívne vysokými hladinami FSH [27].
Podobne ako pri iných endokrinopatiách pri PWS sa etiológia hypotyreózy považuje za pôvodnú látku. Hypotyreóza bola hlásená u približne 20 - 30% detí s PWS [28]. Liečba levotyroxínom sa nemá bežne predpisovať deťom s PWS, pokiaľ to nepotvrdí testovanie funkcie štítnej žľazy. Odporúča sa, aby sa počiatočný test funkcie štítnej žľazy (FT4 a TSH) vykonal v prvých 3 mesiacoch života, pokiaľ u nich nedošlo k normálnemu skríningu novorodencov a potom každý rok, najmä ak je pacient liečený GH.
Na základe generalizovanej hypotalamickej dysfunkcie sú deti a dospelí s PWS ohrození centrálnou nedostatočnosťou nadobličiek. Aktuálne informácie o včasnej diagnostike a liečbe ľudí s Prader-Williho syndrómom sú dôležité pre všetkých lekárov a pomôžu pri predvídaní a zvládaní alebo znižovaní komplikácií spojených s touto zriedkavou poruchou obezity.