Priekopnícke prístupy k rezistentnej liečbe akútnych a chronických infekcií
Návrat chrípky
Napriek miernemu výsledku poslednej pandemickej chrípky s vírusom prasacej chrípky H1N1 v roku 2010 vírusy chrípky v žiadnom prípade nestratili svoj globálny hororový potenciál (Obr. 1). Iba nedávno boli experimentálne vytvorené vysoko nákazlivé varianty vírusu vtáčej chrípky H5N1 pomocou prírodného výberu, ktoré kombinujú vysoký potenciál nákazy s extrémne vysokou úmrtnosťou (okolo 60%). Okrem týchto úžasných laboratórnych testov je chrípka známa sezónnymi epidémiami, ktoré sa rýchlo šíria po celom svete. Podľa odhadov Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) je postihnutých 5 - 15% svetovej populácie s 250 000 až 500 000 úmrtiami, najmä v rizikových skupinách starších a chronicky chorých. Len v Nemecku zomiera podľa Inštitútu Roberta Kocha na následky každoročnej chrípky až 15 000 ľudí.
Chrípkové vírusy sú príkladom mnohých mikróbov, ktoré svojou výraznou variabilitou klamú náš imunitný systém a ľahko si vytvárajú odolnosť voči antibiotikám a antivírusovým liekom. Kvôli tejto vlastnosti sme neustále nútení vyvíjať nové vakcíny a lieky a nebezpečným pandémiám s novými variantmi patogénov čelíme len veľmi ťažko. To platí pre v súčasnosti dostupné liečebné metódy, ktoré sú - podobne ako náš imunitný systém - stimulované, to znamená blokujú patogénne funkcie. Základným problémom sa tu však ukazuje byť výrazná mutačná a rekombinačná schopnosť patogénov, pomocou ktorých sa rýchlo vyhnú útoku na svoje funkcie a vyvinú rezistenciu.
Prístup „zameraný na hostiteľa“
Skríning vhodných cieľových štruktúr
Hľadanie použiteľných vlastných cieľových štruktúr hostiteľa (ciele) chrípkovej infekcie bola nedávno úspešne dokončená pracovnou skupinou v ústave. Bolo to možné vďaka systematickému používaniu RNA interferencie (RNAi), dôležitého procesu regulácie génov v eukaryotických bunkách, ktorého objaviteľovi bola v roku 2003 udelená Nobelova cena za medicínu. Pri použití RNAi a pri použití výkonných robotov je teraz v zásade možné vypnúť každý jeden gén v ľudskej bunke v skúmavke [1]. Na tento účel sa bunky ošetria malými interferujúcimi molekulami RNA (siRNA), aby sa testovali jednotlivé príslušné funkcie génov, pokiaľ ide o ich úlohu pri množení patogénov. V prípade chrípkových vírusov bola pracovná skupina schopná identifikovať celkovo 287 ľudských génov, ktorých expresia je na jednej strane nevyhnutná pre replikáciu vírusu a na druhej strane nie je nevyhnutná pre funkciu buniek [2]. Príslušné génové funkcie a výsledné proteíny možno teraz považovať za cieľové štruktúry pre vývoj novej triedy liekov s vysokou úrovňou rezistencie.
Nové lieky proti chrípkovým vírusom
S cieľom ďalej rozvíjať tento prístup, kým nebude pripravený na drogy, prevzal ústav koordináciu projektu ANTIFLU zo 7. rámcového programu pre výskum EÚ (http://www.antiflu-project.eu/). Cieľ vychádza z identifikovaných ciele v kruhu určených európskych kooperačných partnerov vrátane Lead Discovery Center (LDC) spoločnosti Max Planck Society, tzv. viesť-Vyvinúť zlúčeniny ako prekurzory široko pôsobiaceho a rezistentného liečiva proti chrípkovým infekciám. Z tohto dôvodu sa odhaduje obdobie piatich rokov. Potom by mali nasledovať klinické skúšky. Ak bude projekt úspešný, príklad chrípky by poskytol dôkazy o uskutočniteľnosti hostiteľskej liečby akútnych infekčných procesov.
Pomoc proti chronickým chlamýdiovým infekciám
Cesta môže byť účinná aj v prípade chronických infekcií: Pretože chlamýdie ako povinný intracelulárny bakteriálny patogén majú tendenciu pretrvávať v ľudskom organizme a v prípade neúspešnej liečby antibiotikami spôsobiť dlhodobé škody. Chlamydia trachomatis Napríklad s takmer 90 miliónmi nových infekcií ročne je to hlavná príčina sterility u žien a mimomaternicového tehotenstva. Vedci MPI preto pracujú na genómovej analýze faktorov hostiteľských buniek, ktoré hrajú úlohu pri chlamýdiových infekciách. Prvé prechodné výsledky sa už dosiahli identifikáciou esenciálnych proteínkináz [3]. Cielenou liečbou zameranou na hostiteľa, prípadne v kombinácii s antibiotikami, by sa v budúcnosti mohli dosiahnuť udržateľnejšie terapeutické úspechy. Terapia zameraná na hostiteľa môže byť prospešná aj v kombinácii s vakcínami.
Zlepšenie výroby vakcín
Individuálna predispozícia k infekciám
Globálne analýzy génovej funkcie uskutočňované s chrípkovými vírusmi a chlamýdiami ako príklad zahŕňajú aj ďalší výrazný nárast vedomostí. Je dobre známe, že ľudia na infekčné agens reagujú často odlišne. Týka sa to citlivosti na infekčné agens, ako aj závažnosti a priebehu infekcií. Dôvody sú okrem dietetických vplyvov aj v našom individuálnom genetickom zložení. Mnoho našich génov je polymorfných, čo znamená, že sa vyskytujú v rôznych genetických formách, ktoré tiež spôsobujú rozdiely vo funkčnosti génových produktov. Pretože genómové analýzy načrtnuté vyššie identifikovali všetky tie ľudské gény, ktoré majú dôležité funkcie pri infekcii, dá sa predpokladať, že polymorfizmy práve v týchto génoch majú pozitívny alebo negatívny vplyv na priebeh infekcie. Infekčné epidemiologické analýzy na základe identifikovaných determinantov hostiteľa by preto mohli umožniť vyvodenie dôležitých záverov o individuálnej predispozícii k infekčným chorobám.
výhľad
Ako sa ukázalo, globálne funkčné analýzy ľudského genómu, ktoré sa začali v ústave s ohľadom na akútne (chrípkové vírusy) a chronické (chlamýdie) infekčné choroby, otvorili nové cesty pre lepšie pochopenie úlohy hostiteľského organizmu v procese infekcie a pripravili pôdu pre doteraz nevyužívanú formu liečby, konkrétne hostiteľskou liečbou infekcie. Táto forma liečby sľubuje vysokú úroveň rezistencie a sama o sebe alebo v kombinácii s antibiotikami alebo vakcínami výrazne rozšíri náš repertoár v prebiehajúcom boji proti patogénom. Z nálezov možno navyše odvodiť dôležité informácie o citlivosti jednotlivcov na infekčné agens. Kľúčom k tomuto novému objavu bolo systematické uplatňovanie skríningovej technológie na báze RNAi. Nasledovať budú podobné štúdie s ďalšími dôležitými ľudskými patogénmi.