Protivredová terapia Triedy liekov lieky

protivredová

Protivredové lieky pôsobí patogénne, vyhľadajte buď bojom proti nerovnováhe medzi agresormi a ochrannými faktormi sliznice, alebo elimináciou infekcie Helicobacter pylori (HP).

Hlavné triedy protivredových liekov sú:

  • ANTACIDY
  • antisekrečné látky: anticholinergiká (neselektívne a selektívne), antagonisty H2 receptorov, antigastríny, inhibítory protónovej pumpy (PPI)
  • chrániče slizníc
  • anti HP antibiotiká

  • agresorovými faktormi sú chlórhydropeptická hypersekrécia (prostredníctvom hyperplázie alebo hypertrofie parietálnych buniek, vagovej hyperstimulácie, zvýšenej sekrécie gastrínu alebo histamínu) a zhoršenej motility žalúdka (antrálna stáza pri pylorickej stenóze alebo diabetickej gastroparéze, duodenogastrický reflux). Sekrécia HCl je výsledkom aktivity parietálnych (oxyntetických) buniek prostredníctvom protónovej pumpy H/K ATPázy. Sekrečná aktivita je stimulovaná vagálne (prostredníctvom muskarínových receptorov), endokrinným (prostredníctvom gastrínu vylučovaného G bunkami) a parakrinom (prostredníctvom histamínu), pričom druhými poslami sú ióny Ca a cAMP. Zníženie účinku agresívnych faktorov je možné dosiahnuť inhibíciou sekrécie žalúdočnej kyseliny (PPI, H2 blokátory, anticholinergiká) a stimuláciou evakuácie žalúdka (prokinetika). Neutralizáciu sekrécie kyseliny je možné vykonať pomocou antacidových prostriedkov. Somatostatín je tiež prospešný, pretože inhibuje adenylátcyklázu, znižuje dostupnosť cAMP a následne znižuje aktivitu protónovej pumpy.
  • ochranné faktory predstavuje vrstva hlienu (pufrujúca kyselinu chlorovodíkovú a pepsín), sekrécia bikarbonátu, bohatá vaskularita a rýchly obrat buniek sliznice. Zvýšená ochrana žalúdka sa dosahuje podávaním chráničov slizníc a prostaglandínov (ktoré zvyšujú miestnu vaskularitu, stimulujú vylučovanie hlienu a hydrogenuhličitanu).
  • baktéria Helicobacter pylori účinkuje syntézou enzýmu - ureázy - ktorý štiepi močovinu na oxid uhličitý a vodu; takto vytvorený oxid uhličitý alkalizuje žalúdočné prostredie (vytvára hydrogenuhličitan a zvyšuje pH), čím stimuluje parietálne bunky k tomu, aby vylučovali ešte viac kyseliny chlorovodíkovej; to vytvára začarovaný kruh, pretože zvýšenie pH vedie k masívnej populácii tráviaceho traktu s HP a predĺžená bunková stimulácia vedie k zvýšeniu populácie parietálnych buniek a zhoršeniu vredu. Eradikácia infekcie HP sa vykonáva antibiotickou liečbou metronidazolom/tinidazolom a tetracyklínom/amoxicilínom/klaritromycínom počas 14 dní. Zlúčeniny bizmutu majú tiež supresívny účinok na HP, ale nemali by sa kombinovať s tetracyklínom, pretože po perorálnom podaní znižuje ich biologickú dostupnosť.

Pôsobenie antacíd spočíva v neutralizácii kyslej žalúdočnej sekrécie s následným zvýšením pH a inhibícii proteolytického pôsobenia pepsínu. Okrem tlmivého účinku na žalúdočnú kyslosť môžu antacidá meniť prechod črevou (zlúčeniny horčíka spôsobujú hnačky a zlúčeniny s hliníkovou zápchou) a môžu alkalizovať moč.

V závislosti od stupňa absorpcie z lúmenu žalúdka do krvi môžu byť antacidá:

  • systémové: môže spôsobiť metabolickú alkalózu a vápnik-alkalický syndróm (za podmienok zvýšeného príjmu vápnika).
  • nesystémový: nemení acidobázickú rovnováhu, nespôsobuje alkalózu.

Antacidá môžu spôsobiť veľa liekových interakcií prostredníctvom rôznych mechanizmov: zvýšené pH môže zmeniť biologickú dostupnosť perorálne podávaných liekov, alkalizácia moču môže zmeniť rýchlosť renálneho klírensu niektorých liekov a zrýchlený/zhoršený intestinálny prechod môže ovplyvniť enterickú absorpciu rôznych látok. V tejto súvislosti sa odporúča, aby sa akýkoľvek iný liek podal 2 hodiny po podaní antacida. Aby sa predĺžil čas pôsobenia antacíd na žalúdok, môžu sa súčasne podávať penotvorné látky alebo anticholinergiká. Okrem použitia pri ulceróznych ochoreniach sú antacidá indikované aj pri gastroezofageálnom refluxe, Zollinger-Ellisonovom syndróme a na profylaxiu aspiračnej pneumónie u pacientov s ATI.

Hlavné antacidá sú:

  • hydroxid hlinitý - nesystémové antacidum so slabým, pomalým a dlhotrvajúcim účinkom. Nežiaduce účinky: zápcha, deplécia fosfátov, osteoporóza, encefalopatia a myopatia v prípade zlyhania obličiek, znížená biologická dostupnosť izoniazidu, tetracyklínu, indometacínu, chlórpromazínu, digoxínu a propranolu (mechanizmom nezávislým od žalúdočnej alkalizácie).
  • hydroxid horečnatý - nesystémové antacido s intenzívnym, rýchlym a strednodobým účinkom. Vedľajšie účinky: hnačka, depresia CNS.
  • sóda bikarbóna - systémové antacidum s rýchlym, intenzívnym a krátkodobým účinkom. Vedľajšie účinky: vápnik-alkalický syndróm, zvýšený krvný tlak v srdci.
  • uhličitan vápenatý - nesystémové antacido s intenzívnym, rýchlym a strednodobým účinkom. Vedľajšie účinky: odraz sekrécie žalúdočnej kyseliny v dôsledku zvýšenej gastrinémie, zápcha, alkalóza, hyperkalciúria (obličkové kamene).

i) Histaminergické blokátory H2 pôsobia blokovaním H2 receptorov v parietálnych bunkách a zabraňujú účinku histamínu na stimuláciu žalúdočnej sekrécie. Znižuje sa bazálna aj nočná sekrécia kyseliny chlorovodíkovej.

Hlavnými predstaviteľmi tejto skupiny látok sú cimetidín (opustený, pretože má enzýmový inhibičný účinok a môže zvýšiť účinok iných súčasne podávaných liekov, ktoré sa metabolizujú v pečeni: diazepam, fenytoín, karbamazepín, teofylín, chinidín, blokátory vápnika, labetalol, propranol, metoprolol., metronidazol), ranitidín, famotidín, nizatidín.

Nežiaduce účinky H2 blokátorov sú: bolesť hlavy, nevoľnosť, únava, nespavosť, závraty, zmätenosť, myalgia, kožná vyrážka, svrbenie, antiandrogénne účinky zvýšenej sekrécie PRL (gynekomastia, galaktorea, impotencia), hnačka/zápcha, trombocytopénia, artralgia, hepatálna cytolýza.

Histaminergické blokátory sa podávajú večer pred spaním. Sú tiež užitočné pri gastroezofageálnej refluxnej chorobe, Zollinger-Ellisonovom syndróme a preanestézii na zníženie rizika aspirácie žalúdočného obsahu.

Ekvipotentné dávky pre blokátory H2 v aktívnom vrede sú cimetidín 400 mg dvakrát denne, famotidín 20 mg dvakrát denne, nizatidín 150 mg dvakrát denne alebo ranitidín 150 mg dvakrát denne. Aby sa zabránilo opakovaniu, dávky sa znižujú na polovicu.

ii) Inhibítory protónovej pumpy (PPI) pôsobia blokovaním H/K ATP pumpy, čo vedie k účinnému zníženiu sekrécie žalúdočnej kyseliny. PPI sú indikované na liečbu žalúdočných/dvanástnikových vredov, gastroezofageálneho refluxu a Zollinger-Ellisonovho syndrómu. Inhibítory H/K ATPázy sú proliečivá: po absorpcii do krvi prechádzajú protonačným procesom (biologicky aktívna forma) a viažu sa na tiolové (-SH) skupiny cysteínových zvyškov v zložke protónovej pumpy, ktorú bloky (blokáda je reverzibilná po podaní glutatiónu). Polčas rozpadu ATPázy je 18 hodín, takže sekrečná aktivita parietálnych buniek je blokovaná na viac ako 24 hodín.

Hlavnými predstaviteľmi tejto triedy sú omeprazol (má enzýmový inhibičný účinok), lansoprazol, pantoprazol. Vedľajšie účinky sú: sekundárna hypergastrinémia, hyperplázia žalúdočnej sliznice, gastrointestinálne poruchy (nauzea, hnačka, bolesti brucha), poruchy centrálneho nervu (bolesť hlavy, závraty, ospalosť), vyrážka a prechodné zvýšenie transamináz.

PPI sa podávajú ráno, pred raňajkami. Rovnovážné dávky pre PPI sú: ezomeprazol 40 mg/deň, lansoprazol 30 mg dvakrát denne, omeprazol 20 mg dvakrát denne, pantoprazol 40 mg dvakrát denne alebo rabeprazol 20 mg dvakrát denne.

iii) Parasympatolytiká znižujú bazálnu sekréciu a stimulujú sekréciu kyseliny chlorovodíkovej blokovaním muskarínových receptorov. Zníženie rýchlosti vyprázdňovania žalúdka je výhodné pre dvanástnikový vred, ale pre žalúdočné vredy bez absencie antacidovej ochrany riskantné. Ďalšou nevýhodou anticholinergík by bolo, že zhoršujú gastroezofageálnu refluxnú chorobu (relaxáciou dolného pažerákového zvierača) a znižujú sekréciu hlienu a bikarbonátu.

Atropín, neselektívna parasympatolytická látka, bol v protivredovej liečbe opustený kvôli vedľajším účinkom (sucho v ústach - xerostómia, mydriáza, zvýšený vnútroočný tlak, zhoršené videnie, zápcha, ťažkosti s močením, tachykardia) a viacnásobné kontraindikácie (glaukóm, adenóm) GERD, pylorická stenóza). Potom nasledovali kvartérne amóniové zlúčeniny - propantelín, metantelín, butantelín - ktoré mali pri znižovaní vylučovania kyseliny podobnú účinnosť ako atropín a zachovali si iba tráviace vedľajšie účinky (zápcha, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, podpora gastroezofageálneho refluxu). Poslednou generáciou anticholinergík sú selektívne muskarínové antagonisty - pirenzepín a telenzepín, ktoré blokujú iba M1 muskarínové receptory v žalúdočnej stene.

Zvyčajné dávky pirenzepínu sú 50 mg PO 2 - 3-krát denne a pre telenzepín 3 mg/deň.

iv) Antigastríny sú látky, ktoré blokujú receptory gastrínu v parietálnych bunkách. Zástupca triedy - proglumid - blokuje receptory gastrínu aj cholecystokinínu. Zvyčajná dávka je 400 mg PO 3x denne pred hlavným jedlom.

v) Inhibítory karboanhydrázy - ako je acetazolamid - boli v protivredovej liečbe opustené. Mechanizmus účinku spočíva v blokovaní karboanhydrázy, enzýmu, ktorý zasahuje do procesu tvorby iónov H potrebných pre syntézu HCl. Acetazolamid má tiež antiepileptické, diuretické a antiglaukomatické vlastnosti. Medzi nežiaduce reakcie patria: parestézie končatín, asténia, ospalosť, myalgia, alergické reakcie, krvné dyskrázie.

vi) Analógy prostaglandínu majú ochranné účinky (zvyšujú sekréciu bikarbonátov a hlienu, zlepšujú lokálnu vaskularizáciu) a antisekrečné účinky (inhibíciou adenylátcyklázy, znižovaním koncentrácie cAMP a následným znížením stimulácie protónovou pumpou). Zástupcovia triedy - misoprostol (PGE1) a enprostil (PGE2) - sú osobitne indikovaní pri profylaxii a liečbe vredov spôsobených NSAID. Vedľajšie účinky môžu zahŕňať: hnačky, nevoľnosť, stimuláciu maternice (oxytocídny účinok), hypotenziu. Používa sa opatrne u pacientov so zlyhaním pečene, zlyhaním obličiek, srdcovými chorobami alebo cerebrovaskulárnymi ochoreniami. Na prevenciu vredov v NSAID sa misoprostol podáva v dávkach 200 g 3-krát denne.

vii) Analógy somatostatínu (oktreotid) napodobňujú účinky SS (hormón vylučovaný do mozgu a pankreasu) - inhibuje sekréciu enteropankreatických peptidov (gastrín, serotonín, VIP, glukagón, inzulín). Oktreotid je indikovaný pri gastrinómoch (Zollingerov-Ellisonov syndróm, mnohopočetné vredy a atypická lokalizácia), pri liečbe závažných krvácaní z horného zažívacieho traktu, pri iných gastroenteropankreatických endokrinných nádoroch (VIPom, glukagonom, inzulinóm) a pri akromegálii. Vedľajšie účinky môžu zahŕňať: zhoršenú glukózovú toleranciu, anorexiu, nevoľnosť, vracanie, nadúvanie, bolesti brucha, hnačky, zriedkavo hepatitídu so žltačkou.

Sú to látky, ktoré uprednostňujú ochranné faktory na úrovni žalúdočnej sliznice a majú cytoprotektívne účinky.

Hlavnými predstaviteľmi sú:

Väčšina pacientov s vredmi má infekciu Helicobacter pylori, takže eradikácia bacila je dôležitou súčasťou liečby. Pretože HP rýchlo vyvíja rezistenciu, používajú sa kombinácie antibiotík: metronidazol/tinidazol a tetracyklín/amoxicilín/klaritromycín.

Na liečbu HP pozitívneho vredu boli štandardizované 2 liečebné režimy:

1. Trojitá terapia (PO, 14 dní, miera eradikácie viac ako 90%): klaritromycín 500 mg dvakrát denne + metronidazol 400 mg trikrát denne + PPI (ezomeprazol 40 mg/deň, lansoprazol 30 mg dvakrát)/deň, omeprazol 20 mg dvakrát denne, pantoprazol 40 mg dvakrát denne alebo rabeprazol 20 mg dvakrát denne). Dávky pre iné antiHP antibiotiká sú amoxicilín 500 mg 3x denne alebo tetracyklín 500mg 3-4x denne.

2. Štvornásobná terapia: k trojitej terapii sa 3-4krát denne pridá 525 mg subsalicylátu bizmutu.

Antibiotická liečba sa zastaví po 14 dňoch, zvyšok pokračuje 4-8 týždňov. Vyhodnotenie terapie sa vykonáva endoskopicky (najmä ak je pacient na konci liečby symptomatický) a ak sa ulcerózne lézie neuzavreli v pomere viac ako 50%, vykoná sa biopsia (s podozrením na malignitu); ak je vred benígny a refraktérny na liečbu, vykoná sa chirurgická resekcia. Ak infekcia HP pretrváva, antibiotický režim sa zmení. Pri komplikáciách vredovej choroby sa bude uskutočňovať endoskopická alebo chirurgická liečba.

Na liečbu negatívneho HP vredu (po NSAID, Zollingerovho-Ellisonovho syndrómu, stresového vredu alebo v súvislosti s inými stavmi) sa H2 blokátory podávajú po dobu 4 - 8 týždňov v prípade dvanástnikového vredu a 10 - 12 týždňov v prípade žalúdočného vredu.