Rezistencia na antiangiogenetické lieky pri rakovine prsníka môže byť vyvolaná obezitou

Obezita a molekuly vylučované nadbytočným tukom by mohli vysvetliť zníženú účinnosť inhibítorov angiogenézy nádorov používaných pri liečbe rakoviny prsníka. To bol záver novej štúdie publikovanej v časopise Science Translational Medicine.

antiangiogenetické

Asi 70% pacientov s rakovinou prsníka má v čase stanovenia diagnózy nadváhu alebo obezitu, pričom podstatnou časťou tukového tkaniva sú nádory mliečnej žľazy.

Obezita podporuje rezistenciu na liečbu anti-VEGF protilátkami alebo bevacizumabom ktorý viaže vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) a tým inhibuje proliferáciu endotelových buniek a tvorbu nových ciev, implicitne rast nádorov. Zahrnutý mechanizmus je založený na zvýšenej produkcii prozápalových molekúl a pro-angiogenetických faktorov adipocytmi. (bunky tukového tkaniva).

Na vyskúšanie tejto hypotézy vedci analyzovali údaje z 99 klinických štúdií zahŕňajúcich pacientky s rakovinou prsníka liečených bevacizumabom, jednorazová terapia alebo v kombinácii s chemoterapeutickými látkami. Preto boli u veľkej časti pacientov pozorované skromné ​​výsledky týkajúce sa účinnosti liečby anti-VEGF protilátkami.

Účastníci s indexom telesnej hmotnosti vyšším ako 25 kg/m2, hodnotami pripisovanými nadváhe a obezite, predstavili a objem nádoru o 33% vyšší v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou.

Tiež, cirkulujúce hladiny interleukínu 6 (IL-6), molekuly s prozápalovým účinkom, a fibroblastových rastových faktorov (FGF-2), molekuly s pro-angiogenetickými účinkami, boli signifikantne vyššie u pacientov s nadváhou alebo obezita. Konkrétne sú tieto molekuly exprimované v tukových bunkách a v bunkách blízko nádoru.

Pomocou experimentov na dvoch zvieracích modeloch s karcinómom prsníka - pozitívnym na estrogénové receptory a negatívnym trojitým karcinómom prsníka - sa zistilo toto:

  • Mikroprostredie nádoru u obéznych myší, charakterizovaný nadbytkom tukových buniek bol spojený so zníženou odpoveďou na antiangiogenetickú medikáciu.
  • Hypersekrécia prozápalových a pro-angiogenetických molekúl vrátane IL-6, bola významnejšia u obéznych myší s rakovinou pozitívnou na estrogénové receptory. Inhibícia interleukínu-6 zvyšovala reakciu na anti-VEGF protilátky, podobnú reakcii pozorovanej u myší s normálnou hmotnosťou.
  • Hypersekrécia prozápalových a pro-angiogenetických molekúl, najmä FGF-2, bol významnejší u obéznych myší s trojitým negatívnym karcinómom prsníka. Inhibícia účinku FGF zvýšila reakciu na protilátky proti VEGF, podobnú reakcii pozorovanej u normoponderóznych myší.

Naznačujú to metaanalýza aj experimentálne štúdie výhody inhibítorov IL-6 a FGF-2 (metformín) u ľudí s rakovinou prsníka, ktorí majú nadváhu alebo obezitu a sú liečení anti-VEGF protilátkami. Na otestovanie tejto hypotézy sú potrebné ďalšie štúdie.