Syndrómy v dôsledku nadmerného množstva androgénov v nadobličkách - Vrodená hyperplázia nadobličiek
Vrodená hyperplázia nadobličiek zahŕňa skupinu chorôb autozomálne recesívny, zahŕňajúce neprítomnosť alebo zníženú aktivitu enzýmu s úlohou v syntéza kortizolu, aldosterónu alebo obaja. Nedostatok 21-hydroxylázy, výsledkom mutácií alebo delécií génu CYP21A je najbežnejšia forma vrodenej hyperplázie nadobličiek, ktorá predstavuje viac ako 90% prípadov.
Klinický fenotyp ochorenia závisí od povahy a závažnosti nedostatku enzýmu. Aj keď sa klinický obraz líši podľa chromozomálneho pohlavia, pohlavie postihnutého novorodenca je spočiatku neisté, kvôli genitálna nejasnosť. (3)
Diagnóza závisí od preukázania nedostatočnej produkcie kortizolu, aldosterónu alebo obidvoch látok v prítomnosti nadmernej akumulácie prekurzorových hormónov. Panvové zobrazovanie vylučuje inú etiológiu hyperandrogenizmus a vykazuje niektoré súvisiace abnormality obličiek alebo maternice. karyotyp u dieťaťa s nejednoznačnými genitáliami je nevyhnutné zistiť chromozomálny sex. Genetické testovanie je nevyhnutné pre genetické poradenstvo a prenatálnu diagnostiku hyperplázie nadobličiek.
Endokrinná liečba zahŕňa suplementácia glukokortikoidmi na zníženie hyperplázie a nadprodukcie androgénov, doplnkový mineralokortikoidy a soľ, ak má človek nedostatok, pozri dopĺňa testosterón alebo estrogén v puberte, ak má osoba nedostatok. (4)
Patofyziologický mechanizmus
Klinické prejavy každej formy vrodenej hyperplázie nadobličiek súvisia so stupňom nedostatku kortizolu a/alebo stupňom nedostatku aldosterónu. V niektorých prípadoch tieto prejavy odrážajú akumuláciu prekurzorov adrenokortikálneho hormónu. Ak sú tieto prekurzory prítomné v superfyziologických množstvách, vedú k nadprodukcii androgénov virilizácia alebo kvôli svojim mineralokortikoidným vlastnostiam retencia sodíka a hypertenzia.
Fenotyp závisí od stupňa alebo typu genetická delécia alebo mutácia a výsledný nedostatok steroidogénneho enzýmu.
Na to, aby sa choroba u jednotlivca prejavila, sú potrebné dve kópie abnormálneho génu. Nie všetky mutácie a čiastočné delécie spôsobujú ochorenie. Fenotyp sa môže líšiť od klinicky zjavného ochorenia (okultná alebo kryptická hyperplázia nadobličiek) na ľahkú formu ochorenia vyjadrenú v dospievaní alebo v dospelosti (neklasická hyperplázia nadobličiek) alebo závažné ochorenie, ktoré spôsobuje nedostatočnosť nadobličiek v detstve s virilizáciou alebo bez nej a stratou soli (klasická hyperplázia nadobličiek). Najbežnejšia forma hyperplázie nadobličiek (kvôli nedostatku 21-hydroxylázy) je klinicky rozdelená do 3 fenotypov: s strata soli, jednoduchá virilizácia a neklasická.
CYP21A je gén, ktorý kóduje 21-hydroxyláza, Kóduje CYP11B1 11-beta-hydroxyláza, a CYP17 kóduje 17-alfa-hydroxyláza. Mnoho z enzýmov podieľajúcich sa na syntéze kortizolu a aldosterónu sú proteíny cytochrómu P450 (CYP). (1)
Príčiny a rizikové faktory
Poruchy, ktoré spôsobujú stav, sú autozomálne recesívne. Hyperplázia nadobličiek je vo väčšine prípadov spôsobená mutáciou alebo deléciou génu kódujúceho zapojený proteín. Ak majú oba gény rovnakú mutáciu alebo deléciu, pacient je homozygot. Keď dva postihnuté gény nesú rôzne mutácie alebo delécie, pacient je a heterozygotná zlúčenina. Klinická závažnosť vo všeobecnosti odráža najmenej postihnuté alely. Nosiči alebo heterozygoti, ktorí majú iba jeden abnormálny gén, sú asymptomatickí.
Epidemiológia
Najbežnejšia forma vrodenej hyperplázie nadobličiek je spôsobená mutáciami alebo deléciami CYP21A, ktoré vedú k deficitu 21-hydroxylázy. Tento nedostatok predstavuje viac ako 90% prípadov hyperplázie nadobličiek. Mutácie alebo čiastočné delécie ovplyvňujúce CYP21A sú bežné, s frekvenciou 1 z 3 jedincov v určitých populáciách (askenázski Židia) až 1 zo 7 jedincov v New Yorku. V odhadovanej všeobecnej prevládajúcej populácii je to 1 prípad zo 60 jedincov.
Klasická adrenálna hyperplázia má prevalenciu 1 prípad u 16 000 ľudí, avšak v niektorých populáciách je prevalencia 1 prípad u 400 ľudí. Vrodená hyperplázia nadobličiek spôsobená nedostatkom 8% prípadov hyperplázie nadobličiek.
Vrodená hyperplázia nadobličiek spôsobená nedostatkom 21-hydroxylázy sa nachádza vo všetkých populáciách. Nedostatok 11-beta-hydroxylázy je častejší u ľudí marockého alebo iránsko-židovského pôvodu. (3)
príznaky a symptómy
Pretože všetky formy ochorenia sú autozomálne recesívne, sú obe pohlavia postihnuté rovnako často. Avšak v dôsledku akumulácie prekurzorových hormónov alebo súvisiacej abnormálnej syntézy testosterónu, ktorá sa podieľa na sexuálnej diferenciácii, sa fenotypové následky mutácií alebo delécií konkrétneho génu medzi pohlaviami líšia.
Vrodená hyperplázia nadobličiek je klasická forma, ktorá sa všeobecne rozpoznáva pri narodení alebo v ranom detstve kvôli nejednoznačným genitáliám, strate solí alebo skorej virilizácii. Neklasické formy sa všeobecne rozpoznávajú v puberte alebo po nej v dôsledku oligoamenorey alebo známok virilizácie u žien. (5)
História chorôb:
Klinický fenotyp ochorenia závisí od povahy a závažnosti nedostatku enzýmu.
Klinický obraz u žien:
Ženy s ťažkými formami v dôsledku deficitu 21-hydroxyláza, 11-beta-hydroxyláza alebo 3-beta-hydrosteroid dehydrogenáza mať pohlavné orgány nejednoznačnosť pri narodení v dôsledku nadmernej produkcie androgénu v maternici.
Mierne formy nedostatku 21-hydroxylázy u žien sú identifikované v neskorom detstve kvôli zmenšené ochlpenie, klitoromegália alebo obidve, často sprevádzané a zrýchlený rast a dozrievanie kostry v dôsledku nadmerného postnatálneho vystavenia účinkom androgénov nadobličiek. Tento stav sa nazýva jednoduchá virilizujúca hyperplázia nadobličiek.
Stredný deficit 21-hydroxyláza alebo 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenáza sa môžu prejaviť v dospievaní alebo v dospelosti s oligomenorea, hirzutizmus a/alebo neplodnosť. Podmienka sa nazýva neklasická hyperplázia nadobličiek.
Ženy s deficitom 17-hydroxyláza sa pri narodení javia fenotypicky ako ženy, ale nevyvinie prsia alebo menštruáciu v dospievaní z dôvodu neadekvátnej produkcie estradiol. Môžu prezentovať hypertenzia. (2)
Klinický obraz u mužov:
Nedostatok 21-hydroxylázy u mužov sa v novorodeneckom období spravidla nezistí, pretože pohlavné orgány sú normálne. Ak je porucha závažná a spôsobuje stratu solí, klinické príznaky sa objavia medzi 1-4 rokmi podľa:
- absencia rastu
- opakované zvracanie
- dehydratácia
- hypotenzia
- hyponatrémia
- hyperkaliémia
- šok (klasická hyperplázia nadobličiek).
Pacienti s menej závažným nedostatkom 21-hydroxylázy sú neskoro v detstve s skorý vývoj ochlpenia, penisu alebo obidve vedľa zrýchlený rast výšky a pokročilé dozrievanie kostry (jednoduchá virilizujúca hyperplázia nadobličiek).
U malých detí môže byť choroba nesprávne diagnostikovaná ako gastroenteritída alebo pylorická stenóza, čo má katastrofálne následky v dôsledku oneskorenej liečby glukokortikoidmi.
Muži s akútnym steroidogénnym regulačným nedostatkom, klasickým nedostatkom 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy alebo nedostatkom 17-hydroxylázy majú zvyčajne nejednoznačné alebo ženské pohlavné orgány kvôli nedostatočnej produkcii testosterónu v prvom trimestri života plodu. (4)
Ďalšie klinické prejavy:
Hypotenzia a hypoglykémia môže byť dôsledkom syntézy spojenej s adrenalín sekundárne k nedostatku kortizolu.
Deti s jednoduchým virilizačným nedostatkom 21-hydroxylázy alebo 11-hydroxylázy majú skoré ochlpenie, zväčšený penis a zrýchlený rast výšky.
Príčinou sú dve formy hyperplázie nadobličiek (nedostatok 11-hydroxylázy a 17-hydroxyláza) hypertenzia v dôsledku akumulácie suprafyziologických koncentrácií deoxykortikosterón. Tento slabý mineralokortikoid má pri fyziologických koncentráciách minimálne následky, ale určuje retencia sodíka a hypertenzia na tie, ktoré sa vyskytujú za týchto stavov.
Pre iné formy hyperplázie nadobličiek je charakteristický abnormálny vývoj genitálií in utero, nedostatok sekundárnych sexuálnych charakteristík alebo hypertenzia.
Môžu sa vyskytnúť pacienti s nedostatkom aldosterónu akejkoľvek etiológie dehydratácia, hyponatriémia a hyperkaliémia, najmä v strese z choroby. (6)
Fyzikálne vyšetrenie:
Enzymatické nedostatky spojené s syntézou kortizolu zvyšujú koncentrácie kortikotropného hormónu s jemná pigmentácia dvorcov a genitálií.
Vo virilizujúcich formách (nedostatok 21-hydroxylázy, 11-beta-hydroxylázy a 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy) majú ženy pri narodení nejednoznačné pohlavné orgány, ktoré sa pohybujú od úplná fúzia labioskrotálnych záhybov a falickej močovej trubice až klitoromegalie, čiastočná fúzia labioskrotálnych záhybov alebo oboch. V relatívne nenáročných formách môžu byť pohlavné orgány pri narodení normálne, ale bude sa u nich vyvíjať skoré ochlpenie a klitoromegália. Nadmerné ochlpenie na tvári alebo tele sa objavuje v miernych formách. (2)
Muži s nedostatkom 21-hydroxylázy majú normálne pohlavné orgány, ale u nich sa medzi 1-4 rokmi objavia príznaky dehydratácie, ak stratia soľ alebo nebudú mať v detstve problémy, ale hrozí im hyposodiová kríza. Môžu sa prejaviť menej postihnutí muži skorý vývoj ochlpenia, zväčšený penis a zrýchlený rast v detstve. (3)
komplikácie:
Pacientky s virilizujúcimi formami ochorenia majú a nízka plodnosť. Etiológia je multifaktoriálna, vrátane: abnormálna anatómia genitálií, stenóza vaginálne a abnormálna produkcia androgénu s znížená ovulácia. Keď dôjde k tehotenstvu, narodenie je cisársky rez v dôsledku pošvovej stenózy alebo androidna panva. Virilizácia novorodencov od postihnutých matiek nebola hlásená, ale je možná.
Môžu sa vyvinúť muži s nekontrolovanou hyperpláziou nadobličiek masy semenníkov (nadobličkové tkanivo), pretože pohlavné žľazy a nadobličky sú podobne embryologicky odvodené. Toto tkanivo môže určiť oligospermia alebo azoospermia a neplodnosť. (1)
Diagnostické
Diagnóza závisí od preukázania nedostatočnej výroby kortizol, aldosterón alebo oboje v prítomnosti akumulácia prekurzorových hormónov.
Laboratórne testy:
Zobrazovacie štúdie:
Zobrazenie nadobličiek nie je všeobecne užitočné pri hodnotení pacientov. Avšak, CT môže vylúčiť bilaterálne krvácanie do nadobličiek u pacientov so známkami akútnej nedostatočnosti nadobličiek bez dvojznačných genitálií.
Ultrazvuk panvy sa môže vykonať u nejednoznačného genitálneho dieťaťa na preukázanie maternice alebo iných obličkových abnormalít, ktoré sa niekedy vyskytujú pri iných stavoch spojených s genitálnou nejednoznačnosťouzmiešaná gonadálna dysgenéza, Denus-Drashov syndróm).
Urogenitografia je to užitočné pri definovaní anatómie vnútorných genitálií.
Štúdia o kostný vek hodnotí dieťa, u ktorého sa objaví skoré ochlpenie, klitoromegália alebo zrýchlený rast výšky. Pacienti s týmito príznakmi v dôsledku hyperplázie nadobličiek majú pokročilé kostrové dozrievanie. (6)
Ostatné testy:
karyotyp pri hodnotení dieťaťa s nejednoznačnými genitáliami je nevyhnutné určiť chromozomálny sex pacienta.
Genetické testovanie je zriedka potrebný na diagnostiku klasických foriem, ale je nevyhnutný pre genetické poradenstvo a prenatálnu diagnostiku adrenálnej hyperplázie.
Histologické vyšetrenie:
Histologické znaky ochorenia zahŕňajú hyperpláziu kôry nadobličiek a dezorganizovanú architektúru kôry nadobličiek a drene. Lipoidné usadeniny v kortikálnych bunkách charakterizujú lipoidnú hyperpláziu nadobličiek. Vklady sú estery cholesterolu, ktoré sa nahromadili v dôsledku neschopnosti bunky transportovať cholesterol do mitochondrií. Hypertrofia obličkového juxtaglomerulárneho aparátu nastáva v dôsledku straty solí v dôsledku stimulácie aktivity renínu hypovolémiou. (4)
Prenatálne testovanie:
Amniocentéza alebo biopsia choriových klkov môže diagnostikovať vrodenú hyperpláziu nadobličiek sekundárne pri nedostatku 21-hydroxylázy a 11-beta-hydroxylázy, ak mal súrodenec v predchádzajúcom tehotenstve mutáciu.
Skríning novorodencov:
Existujú metódy na detekciu novorodencov s hyperpláziou nadobličiek sekundárne k nedostatku 21-hydroxylázy a 11-hydroxylázy meraním 17-hydroxyprogesterónu a 11-deoxykortizolu z kvapky krvi odobratej z päty dieťaťa na filtračnom papieri.
Liečba
U detí s nejednoznačnými genitáliami by sa mali až do stanovenia diagnózy sledovať príznaky a príznaky straty solí. abnormality elektrolyty objavenie sa trvá niekoľko dní až 3 týždňov, pretože placenta udržuje elektrolyty v maternici. V ľahkých formách sa strata solí môže prejaviť, keď choroba stresuje dieťa.
Dehydratovaní pacienti s hyponatriémiou alebo hyperkaliémiou a formou adrenálnej hyperplázie so stratou solí by mali dostávať intravenózne soľný roztok. Ak je pacient hypoglykemický, má sa podať dextróza. Po vyhodnotení elektrolytov, glukózy v krvi, kortizolu, aldosterónu a 17-hydroxyprogesterónu by mal byť pacient liečený kortikosteroidy.
Ďalším terapeutickým prístupom je kombinované použitie kortikosteroidy (na potlačenie produkcie ACTH a nadobličkových androgénov), mineralokortikoidy (na zníženie koncentrácie angiotenzínu II), inhibítory aromatázy (spomalenie dozrievania kostry) a flutamid (androgénny blokátor na zníženie virilizácie).
U niektorých pacientov sa vyvinie skorá puberta, čo zhoršuje vývoj výšky. Potlačenie puberty agonistami hormónov uvoľňujúcich gonadotropín, zatiaľ čo sa stimuluje rastový hormón, môže čiastočne zlepšiť výšku pacienta. (2) (5)
Chirurgická liečba:
Deti s nejednoznačnosťou genitálií vyžadujú chirurgické vyšetrenie a v prípade potreby korekčný chirurgický zákrok. Klasický prístup pacientky je Depresia klitoris čoskoro nasleduje vaginoplastika po puberte. Bilaterálna adrenalektómia je to experimentálne.
Prenatálna liečba:
Prenatálny zásah môže zabrániť virilizácii u plodu ženy. Matka je liečená s dexametazón potlačiť sekréciu ACTH plodu a zabrániť nadmernej produkcii androgénu nadobličiek. Dexametazón sa vysadzuje, ak choriová biopsia v 8-12 týždňoch alebo amniocentéza vykonané v 18-20 týždňoch naznačuje mužské pohlavie plodu. Pretože iba ženský plod je vystavený riziku znetvorenia virilizáciou, táto stratégia zbytočne lieči 7 z 8 plodov. Pretože sa však virilizácia vyskytuje v prvých 12 týždňoch tehotenstva, bude virilizácia postihnutého ženského plodu už zahájená, ak sa očakáva potvrdenie pohlavia. (3)
prognóza
Chorobnosť rôznych foriem vrodenej hyperplázie nadobličiek závisí od umiestnenia nedostatočného enzýmu, akumulácie prekurzorových hormónov, produktov týchto prekurzorov, keď je enzymatická cesta neúčinná, a od fyziologického pôsobenia týchto hormónov. Závažné formy hyperplázie nadobličiek sú potenciálne smrteľné, ak nie sú rozpoznané a zostávajú neliečené z dôvodu závažného nedostatku kortizolu a aldosterónu, ktorý vedie k strate solí, hyponatrémii, hyperkaliémii, dehydratácii a hypotenzii. (2)
U pacientov s hyperpláziou nadobličiek sa bude sledovať adekvátne dávkovanie glukokortikoidov a mineralokortikoidov. Príliš nízka dávka glukokortikoidov spôsobuje príznaky nedostatočnosť nadobličiek a progresívna virilizácia. Predávkovanie spôsobuje obezita, vlastnosti cushingoidy, hypertenzia, hyperglykémia, katarakta a nízky vzrast.
Postupom puberty sa bude monitorovať tkanivo nadobličiek v pohlavných žľazách. Ak je ACTH nesprávne potlačený, môže sa zameniť za nádory a môže spôsobiť bolesť pohlavných žliaz. Tieto zvyšky tkaniva nadobličiek sa nachádzajú hlavne v semenníkoch. Keď je pacient dospelý, bude sa hodnotiť vaginálna anatómia, pretože ňou trpí veľa žien s hyperpláziou nadobličiek vymiznutie vaginálnou stenózou.Sexuálna identita u postihnutých žien je zvyčajne ženské, ak sa stav lieči včas. Títo pacienti môžu mať viac mužských obáv.
Je známe, že muži majú v porovnaní so ženami lepšie schopnosti priestorovej orientácie. prisl.
Testosterón je najdôležitejší mužský hormón, ktorý sa v menšom množstve vyskytuje aj u žien. Má to vplyv a.
Testosterón je najdôležitejší mužský hormón, ktorý hrá kľúčovú úlohu pri rýchlom vývoji postavy.