Téma PDF 4
Stručný opis
1 Téma 4. Etiológia rakoviny: - Environmentálne rizikové faktory (fyzikálne, chemické, vírusové) - Rizikové faktory správania.
Popis
Téma 4. Etiológia rakoviny: - Environmentálne rizikové faktory (fyzikálne, chemické, vírusové) - Rizikové faktory správania (fajčenie, alkohol, strava) alebo „životný štýl“ - Ústavné rizikové faktory - endogénne (hormonálne, genetické, imunologické) ). KAPITOLA 3
ETIOPATOGÓGIA RAKOVÍN - RIZIKOVÉ FAKTORY Príčiny väčšiny rakovín u človeka zostávajú nedefinované, avšak epidemiologické štúdie viedli k identifikácii čoraz väčšieho množstva dôkazov naznačujúcich prínos extraústavných alebo environmentálnych faktorov, najmä v súvislosti so „životným štýlom“ podieľajúcim sa na neoplastickej etiológii. Tieto faktory sa nazývajú rizikové faktory. V epidemiologickej literatúre je rizikový faktor definovaný ako „presne definovaná udalosť alebo vlastnosť, ktorá je spojená so zvýšenou mierou následného výskytu choroby“; pojem je teda obmedzený na pacientov, ktorí chorobu nemajú. Názor, že environmentálne činitele sú hlavnou príčinou rakoviny človeka, je odvodený z nasledujúcich epidemiologických pozorovaní: • Aj keď je celkový výskyt rakoviny vo všetkých krajinách sveta konštantný, výskyt špecifických druhov rakoviny sa môže meniť niekoľko stokrát. • Medzi incidenciou nádorov v populáciách jednej krajiny existujú značné rozdiely. • Populácia emigrantov predpokladá výskyt rakoviny v novom životnom prostredí po jednej alebo dvoch generáciách. • Výskyt rakoviny v populácii sa môže rýchlo meniť.
Epidemiologické, experimentálne a klinické štúdie viedli k identifikácii veľkého množstva etiologických faktorov rakoviny; Podľa svojej povahy ich možno rozdeliť na: • exogénne, z prostredia (zodpovedné za 90% rakoviny človeka) • endogénne, špecifické pre organizmus: genetické, imunologické, endokrinné a metabolické. Podľa možnosti uplatnenia preventívnych stratégií sa delia na: • modifikovateľné: behaviorálne, environmentálne • nemeniteľné: biologické (vek, pohlavie), genetické.
Bola preukázaná súvislosť medzi exogénnymi (environmentálnymi) faktormi a frekvenciou rakoviny. Hlavnými látkami spojenými so zvýšeným výskytom a úmrtnosťou na rakovinu, v štatisticky významnom pomere, sú:
Tabuľka 1. Percentuálne hodnotenie celkového počtu úmrtí pripísaných rakovine. ___________________________________________________________________ Percento rizikových faktorov _______________________________________________________________
Fajčenie Diéta Diéta a obezita Sedavý životný štýl Faktory z povolania Rodinná anamnéza rakoviny Vírusy a iné biologické látky Perinatálne a rastové faktory Reprodukčné faktory Alkohol Sociálno-ekonomický status
• Znečistenie životného prostredia 2% • Ionizujúce žiarenie 2% • Lieky a lekárske procedúry 1% • Soľ, iné prísady do potravín a kontaminanty 1% • Geofyzikálne faktory 3% ____________________________________________________________________________ Harvardské centrum pre prevenciu rakoviny Väčšina rakovín človeka je spôsobená exogénnymi faktormi (pracovné, strava, lekárske ožiarenie). Jediná príčina rakoviny nie je známa (až na jednu výnimku: rakovina pľúc, ktorej etiológia súvisí s cigaretovým dymom v 80% prípadov), predpokladá sa však simultánne pôsobenie niekoľkých exogénnych faktorov. Aj keď je potrebné ešte presne určiť mieru prispievania ľudských karcinogénov, zvýšený počet epidemiologických štúdií naznačuje dôležitú úlohu pre rôzne kategórie chemikálií, žiarenia, kovov a vlákien nachádzajúcich sa v individuálnom prostredí.
V súčasnosti sa pripúšťa, že približne 80 - 90% prípadov rakoviny u ľudí je dôsledkom pôsobenia vonkajších faktorov životného prostredia a životného štýlu. Rozsiahla analýza známych príčin rakoviny, ktorú pred viac ako dvoma desaťročiami uskutočnili Doll a Peto, odhalila, že by sa malo zabrániť 50% až 70% ľudských druhov rakoviny. Exogénne faktory
je asi 27 - 30%, jedinci starší ako 65 rokov alebo starší majú nižšiu prevalenciu medzi dospelými. Takmer 38% mužov fajčí a miera fajčenia u žien je 23%. Typy rakoviny, ktoré sú silne spojené s užívaním tabaku, sú: rakovina bronchopulmonálna, laryngeálna, pažeráková, orofaryngeálna, močového mechúra, pankreasu, obličiek a žalúdka; Rakoviny pravdepodobne spojené s fajčením sú: akútna myeloidná leukémia, rakovina krčka maternice, kolorektálny karcinóm a pečeň. Príčinná súvislosť medzi fajčením a rakovinou sa prvýkrát zistila v roku 1964, keď sa fajčenie podieľalo na vzniku rakoviny hrtana a pľúc. Účasť fajčenia na vzniku rakoviny je podporená nasledujúcimi argumentmi:
Odhaduje sa, že strava, fyzická nečinnosť a obezita sú zodpovedné za 30% druhov rakoviny. Nedostatok potravy má vplyv na etiológiu rakoviny v rozvojových regiónoch, kde existuje nerovnováha medzi fyzickou aktivitou a príjmom energie, zatiaľ čo vysoký obsah cukru a tukov sú hlavnými usvedčujúcimi faktormi v rozvinutých krajinách. Existuje veľa údajov v prospech myšlienky, že strava je faktorom podieľajúcim sa na etiológii rakoviny, ako je hrubé črevo, žalúdok, pankreas, prsia, vaječníky, telo maternice, prostata. O stravovacích faktoroch bolo urobených niekoľko hypotéz na vysvetlenie odchýlok
estrogénové modulátory (ako sú fytoestrogény) môžu poskytnúť účinné stratégie na prevenciu endokrinne sprostredkovaných druhov rakoviny Aflatoxín, mykotoxín Aspergillus flavus a A. parasiticus, ktoré kontaminujú nesprávne skladované obilniny (ryža) Spolukarcinogénna úloha vírusu hepatitídy B a prítomnosť aflatoxínu v potravinách koreluje s výskytom rakoviny pečene. Diéta je faktorom podieľajúcim sa na etiológii rakoviny, ako je hrubé črevo, žalúdok, pankreas, prsia, vaječníky, telo maternice, prostata. Bolo formulovaných niekoľko hypotéz týkajúcich sa stravovacích faktorov na vysvetlenie rozdielov vo výskyte konkrétneho novotvaru v rôznych krajinách. Potravinové látky sú spájané s rakovinou na nasledujúcich miestach:
a) rakovina endometria - existuje silný vzťah medzi obezitou a rakovinou maternice. Riziko rakoviny endometria u žien s prírastkom hmotnosti + 20 kg po 18. roku života je 5. Obezita aj prírastok hmotnosti súvisia s rizikom zvýšená rakovina endometria. b) rakovina hrubého čreva - výskyt rakoviny hrubého čreva stúpa u obéznych mužov a žien. c) karcinóm z obličkových buniek - obezita má zatiaľ neobjasnený mechanizmus rastu rakoviny obličiek, najmä u žien. d) rakovina pažeráka typu adenokarcinómu - obezita zvyšuje riziko prevalencie gastroezofageálneho refluxu a následný vývoj Barettovho pažeráka (neistá metaplastická lézia) adenokarcinómov. Štúdie Unekle naznačili, že obezita prispieva k rastu karcinómu pažeráka nezávisle od refluxnej choroby. e) Medzi ďalšie druhy rakoviny, ktoré spájajú nižšie riziko s obezitou, patria: rakovina pankreasu (riziko x 2), hepatocelulárny karcinóm, srdcový karcinóm žalúdka (tiež kvôli Barettovej metaplázii), rakovina vaječníkov a krčka maternice (obmedzené údaje) a lymfómy; na úplné definovanie týchto vzťahov sú potrebné ďalšie štúdie.
Ultrafialové (UV) žiarenie 190 - 320 nm je obvinené z produkcie rakoviny kože.Je už dlho známe, že vystavenie ultrafialovému žiareniu spôsobuje u ľudí rakovinu. Spojenie medzi rakovinou kože a vystavením slnečnému žiareniu pozoroval v roku 1907 dermatológ William Dubrewith. Ultrafialové žiarenie má nízku energiu a nízku penetráciu. Pretože je to pokožka, ktorá absorbuje žiarenie, je to primárny cieľ pre karcinogenézu. Karcinogénny účinok závisí od vlnovej dĺžky, trvania a intenzity expozície a genetických faktorov, ako sú: hrúbka kože a pigmentácia kože (nepriamo úmerné stupňu pigmentácie kože, ktorá filtruje žiarenie).
Radón je stabilnou príčinou bronchopulmonálnej rakoviny. Radón sa javí ako rozkladajúca sa zlúčenina uránu-238 prítomného v pôde a ako všadeprítomný rádioaktívny plyn v zemskej atmosfére. Koncentrácie zvyškového vzduchu sú nižšie ako pracovné prostredie, ale expozícia môže byť v oblastiach so slabým vetraním podstatne dlhšia. Zvýšenie výskytu rakoviny pľúc v uránových baniach v Nemecku a Českej republike sa pozoruje už 60 rokov. Následne bol zaznamenaný nárast výskytu rakoviny pľúc aj u ťažiarov v baniach na zinok, železo a fluorid. V týchto baniach bola tiež zvýšená hladina radónu. U fajčiarov sa zvyšuje riziko rakoviny pľúc. Epidemiologické štúdie preukázali, že vystavenie zvýšeným hladinám radónu spôsobuje bronchopulmonálnu rakovinu. Globálne analýzy preukázali 8 - 11% zvýšenie rizika rakoviny pľúc po expozícii viac ako 100 Bq/m2. Priemerné bytové koncentrácie v roku 2006
V Európe je to 59 Bq/m2, s veľkými rozdielmi, v závislosti od dekoncentrácie uránu v pôde sa pohybuje od 7 Bq/m2 na Cypre po 140 Bq v Českej republike. Odhaduje sa, že radón je zodpovedný za 9% prípadov rakoviny pľúc v Európe. Azbest Azbest môže byť v prostredí vystavený znečisteniu ovzdušia v blízkosti baní alebo iných zdrojov. Počas montáže, opravy, demolácie alebo rozkladu v azbestových výrobkoch môže dôjsť k expozícii. Obytná expozícia je oveľa nižšia a krátkodobá ako v prípade znečistenia z povolania. Azbest je spájaný s vývojom pleurálneho mezoteliomu a bronchopulmonálnej rakoviny. Metaanalýza domácich expozičných štúdií, väčšinou s veľmi vysokými expozíciami, odhadovala mieru rizika mezoteliomu na 8,1. a pre bronchopulmonálnu rakovinu 1.1. IV. Rizikové faktory povolania - rakovina z povolania
Imunosupresívne látky súvisia s vývojom lymfómov, rakoviny kože (cyklosporín), hepatocelulárnych karcinómov a mezenchymálnych nádorov (azatioprin). Karcinogénny účinok sa preukázal v prípade dietylstilbestrolu (vaginálna rakovina), dechtu, rakoviny kože), solí arzénu (koža, pľúca, tráviaci systém, pečeň, močový mechúr, obličky, lymfatický a hematopoetický systém), metoxy-psorálov v spojení s ultrafialové svetlo (karcinómy dlaždicových buniek kože), fenacetín (uroteliálne nádory).
Hormóny alebo prekurzory Imunosupresíva Analgetiká
Melfalan Dietylstilbestrol Náhrada hormónov estrogénom Perorálne kontraceptíva Tamoxifen Azatioprin Cyklosporín A Fenacetín
Cervikálna leukémia, prsná vagína, maternicová pečeň, maternicové maternicové lymfómy, koža, pečeňové lymfómy, Kaposiho renálny sarkóm
Tabuľka 4. - Lieky, ktoré sa pravdepodobne podieľajú na karcinogenéze. Analgetiká, antiepileptiká, antibiotiká, cytostatiká.
Fenazopyridín hydrochlorid Fenytoín Chloramfenikol Metronidazol Cisplatina Dakarbazín Doxorubicín Horčica Dusík Prokarbazín Streptozocín Progesterón Oxymetolón Chloroform Rezerpín Fenoxybenzamín Železo-dextrán Lindán
Infekčné druhy rakoviny tvoria 28% prípadov v menej rozvinutých krajinách a menej ako 8% v rozvinutých krajinách. Rakovina nie je infekčné ochorenie v pravom slova zmysle. Niektoré druhy rakoviny sú spojené s prevažne vírusovými infekciami, ale aj s inou etiológiou. Spomíname súvislosť medzi infekciou vírusom Epstein-Barr (EBV) a Burkittovým lymfómom alebo medzi vírusom hepatitídy B a rakovinou pečene, medzi infekciou HTLV-1 a leukémiou alebo medzi infekciou vírusom Papillom a rakovinou krčka maternice. S infekciou HIV je spojených niekoľko novotvarov, ako je Kaposiho sarkóm, non-Hodgkinove mozgové lymfómy a Hodgkinova choroba, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s AIDS. Ľudské herpes vírusy s prototypom vírusu EBV sa podieľajú na vzniku Burkittovho lymfómu a rakoviny nosohltanu. Infekcie niektorými parazitmi sa javia byť schopné iniciovať sériu bunkových dejov, ktoré vrcholia vo vývoji neoplázie u určitých jedincov.
Endogénne faktory sú reprezentované genetickým poľom, imunitným stavom a endokrinnými faktormi. Súčasné dôkazy naznačujú, že konkrétny typ rakoviny pochádza z jednej bunky, ktorá prechádza mutáciami, ktoré vedú k malígnemu fenotypu. Malígny fenotyp poskytuje výhodu rastu a prežitia oproti normálnym bunkám.
Genetické faktory Rakovina je ochorenie s genetickým mechanizmom na bunkovej úrovni. Progresia z normálneho tkaniva do invazívneho karcinómu nastáva v priebehu 5-20 rokov a je ovplyvnená dedičnými genetickými faktormi, ako sú somatické genetické zmeny a epigenetické mechanizmy.
Somatické mutácie sú výsledkom genetických lézií, ktoré nie sú opravené a umožňujú zmeny bunkových funkcií. Tieto somatické lézie nie sú známe a sú dôsledkom faktorov prostredia. 2. Mutácie zárodočných buniek sú v DNA, sú zdedené a vykazujú rodinnú tendenciu. Na vyvolanie rakoviny sú potrebné mutácie viacerých génov. Tieto mutácie sa nemusia vyskytovať v určitom poradí, musia však ovplyvňovať špecifické typy génov pre vznik malignity. Pretože pre vznik rakoviny je potrebných viac mutácií, s pribúdajúcim vekom riziko vzniku rakoviny stúpa. Genetické mutácie môžu byť dedičné, vyskytujú sa však častejšie po vystavení pôsobeniu rôznych karcinogénov.
Genetické pole zasahuje do etiológie rakoviny človeka v približne 5 - 10% prípadov. Medzi geneticky podmienenými rakovinami možno rozlišovať dedičné formy a geneticky predisponované formy. Jedinou skutočne dedičnou formou sú retinoblastóm a nefroblastóm (
Genetické informácie pomáhajú identifikovať ľudí s vysokým rizikom dedičného rakoviny a poskytujú skríningové a preventívne stratégie.
Citlivosť na rakovinu sa tiež mení vďaka variabilite génov podieľajúcich sa na xenobiotickom metabolizme, oprave DNA a supresii nádoru. Najmä polymorfizmus génov kódujúcich metabolickú aktiváciu alebo detoxikáciu environmentálnych látok bude pravdepodobne dôležitý pre riziko rakoviny. Napríklad gény glutatión-S-transferázy (GST) sa podieľajú na metabolizme xenobiotík, ako sú pesticídy a rozpúšťadlá. Dedičné mutácie sa vyskytujú u relatívne malého počtu druhov rakoviny (1 - 2%), asi u 50 typov. Pre niektoré druhy rakoviny teda existujú presvedčivé dôkazy o účasti rodinných faktorov, zatiaľ čo iné sa vyskytujú u jedincov s určitými genetickými chybami, vďaka ktorým sú náchylnejší na karcinogény. Pri dedičných syndrómoch osoba zdedí defekt (mutovaný gén), ktorý stráca kontrolu nad funkciou riadenia replikácie buniek.
Imunologické faktory Podiel imunitného faktora na etiopatogenéze rakoviny je podporený experimentálnymi dôkazmi, ako sú: - frekvencia rakoviny pozorovaná počas rôznych klinických situácií spojených s imunitným nedostatkom bunkového typu. Môžu to byť primárne imunitné deficity genetického pôvodu: • Ataxický syndróm Telangiectasia (kvantitatívne a kvalitatívne abnormality T lymfocytov v dôsledku hypoplázie týmusu), pacienti veľmi citliví na ionizujúce žiarenie a majú zvýšený výskyt T-bunkových lymfómov a leukémií. Wiskott-Aldrichov syndróm, genetické ochorenie súvisiace s faktorom IX, ktoré sa prejavuje ekzémom, trombocytopéniou a opakovanými infekciami v dôsledku alergie T lymfocytov na rôzne antigény; génová mutácia WASP je pôvodcom pridruženého syndrómu a so zvýšeným rizikom lymfómov a leukémií. • Trizómia 21 je najbežnejším zo všetkých deficitov funkčných T-buniek spojených so skorou inváziou týmusu. Získané imunodeficity: • Syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), pri ktorom sa bežne vyskytuje Kaposiho sarkóm, nonhodgkinské lymfómy a Burkitove lymfómy, zvýšené riziko s intenzitou spoločnosti (CD4 menej ako 200/mm3).
Imunosupresívna liečba (dlhodobé kortikosteroidy, cyklosporín, azatioprín) je spojená so zvýšeným výskytom rakoviny, ako je non-Hodgkinov lymfóm, rakovina krčka maternice, rakovina kože (frekvencia 5 - 6%). incidencia rakoviny sa zvyšuje u osôb s imunitným nedostatkom a zvyšuje sa incidencia malígnych nádorov u pacientov podstupujúcich chronickú imunosupresívnu liečbu na udržanie orgánových štepov. Fenomén štepu proti hostiteľovi, ktorý sa vyskytol počas aloštepov kostnej drene bez deplécie T lymfocytov, je spojený s nižším rizikom leukemickej recidívy ako aloštepy s depléciou imunitných buniek. Ukazuje sa, že cytotoxické T lymfocyty a NK bunky darcu majú antileukemický účinok, ktorý znižuje riziko recidívy. Spontánnu regresiu nádoru spojenú s čiastočnou alebo úplnou imunitnou odpoveďou bolo možné pozorovať u 1% až 2% pacientov s rakovinou obličiek alebo melanómom. V niektorých klinických situáciách sa dala zistiť prítomnosť cytotoxickej reakcie, ktorá vyvolala spontánnu regresiu nádoru.
Hormóny môžu hrať úlohu pri stimulácii a raste nádoru v niektorých hormonálne citlivých nádoroch (prsník, prostata, endometrium).
(1) Je známe, že estrogény hrajú úlohu pri vývoji a raste rakoviny prsníka a endometria. Ukázalo sa, že antiestrogénne lieky, ako je tamoxifén alebo raloxifén, znižujú riziko vzniku rakoviny prsníka. (2) Testosterón sa podieľa na vývoji a raste rakoviny prostaty.
kaloricky výdatné jedlá a znížená fyzická aktivita v práci a v období relaxácie. Výberová bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.