Terapeutický vývoj tardívnych dyskinéz - Neurológia - Univerzálna - Zameranie na medicínu
Neurologické oddelenie, Wilhelminenspital, Viedeň
E-mail: [email protected]
Pod pojmom tardívna dyskinéza (TD) alebo tardívna dyskinéza sa rozumejú pohybové poruchy vyvolané dlhodobým užívaním neuroleptík/antipsychotík a pretrvávajúce po ich vysadení. Nasledujúci článok poskytuje prehľad klasifikácie, rizikových faktorov a možností liečby tardívnej dyskinézy.
TD sa musí odlišovať od akútnych pohybových porúch spôsobených neuroleptikami, ktoré sú priamym výsledkom blokovania dopamínových D2 receptorov (tabuľka 1). TD sú prevažne choreické alebo dystonické poruchy hybnosti vrátane dystonických odchýlok pohľadu, ktoré sa označujú ako oneskorené okulogyrické krízy. Etiologické priradenie akatízie, myoklónu, foriem tremoru, tikov a stereotypov vyvolaných drogami je menej ľahké. Je kontroverzné, či môžu byť Parkinsonove syndrómy po mnohých rokoch neuroleptickej liečby skutočne oneskorené.
V zásade všetky neuroleptiká/antipsychotiká a centrálne pôsobiace antagonisty dopamínových receptorov (napr. Metoklopramid) používané ako antiemetiká môžu vyvolať tardívnu dyskinézu. Kvetiapín a klozapín sú výnimkou, pri ktorej je riziko pravdepodobne zanedbateľné. Podľa definície musia byť pacienti liečení antagonistom dopamínových receptorov najmenej 3 mesiace. U starších ľudí je kritériom expozícia najmenej jeden mesiac. Boli opísané jednotlivé prípady výskytu TD po niekoľkých jednorazových dávkach neuroleptík. TD sa často vyskytuje krátko po ukončení chronickej neuroleptickej liečby. Kritériom je výskyt do 4 týždňov po vysadení perorálnych antipsychotík alebo do 8 týždňov po vysadení depotných neuroleptík. Oneskorený výskyt TD možno vysvetliť skutočnosťou, že blokátory dopamínových receptorov na jednej strane spúšťajú TD, ale na druhej strane majú proti TD symptomatický potlačujúci účinok. Prerušenie spúšťania látky môže preto problém demaskovať. Podľa posledných štúdií je pravdepodobné, že regresná rýchlosť TD bude nízka.
Epidemiológia a rizikové faktory
Klinická séria prípadov z USA ukázala, že metoklopramid je po haloperidole druhou najbežnejšou látkou zodpovednou za TD. Postihnutí užívali metoklopramid z gastroenterologických dôvodov (gastroparéza, dyspepsia, refluxná choroba) väčšinou dlhodobo vo vysokých dávkach. Metoklopramid je antagonista receptora D2 zo skupiny substituovaných benzamidov (ku ktorým patrí napríklad amisulprid). EMA preto obmedzila trvanie nepretržitého používania metoklopramidu na 5 dní kvôli značnému riziku TD. Riziko príležitostného použitia, napríklad pri dokovaní migrénových záchvatov, je klasifikované ako nízke. Jednotlivé prípady s akútnymi extrapyramídovými vedľajšími účinkami (najmä akútne dystonické reakcie) sa pozorujú znova a znova. Metoklopramid je kontraindikovaný pri Parkinsonovej chorobe kvôli jeho blokujúcemu účinku na dopamínové receptory. Alternatívnou liečbou je domperidón, ale jeho použitie je tiež časovo obmedzené kvôli riziku predĺženia QT.
Klasické tardívne dyskinézy
Klasické TD najčastejšie ovplyvňujú orobuccolingválnu oblasť („orobuccolingválna dyskinéza“). Medzi demografické rizikové faktory patria starší ľudia a ženy. Fenomenologicky možno klasické TD priradiť k spektru choreických porúch. Na rozdiel od väčšiny ostatných foriem chorea sa dyskinézy javia ako dosť stereotypné, neustále sa opakujúce, niekedy dokonca rytmické („rytmická chorea“). Vyskytujú sa zložité, opakujúce sa pohyby v oblasti úst, jazyka a čeľuste. Na rozdiel od primárnych foriem chorea sú oblasti čela a očí ťažko ovplyvnené. Aj prehĺtanie je zvyčajne ťažko ovplyvnené. Často sa spájajú ohybovo-extenzívne pohyby prstov, kývavé pohyby kufra a respiračná dyskinéza. Anticholinergiká vedú k zintenzívneniu klasických choreických tardívnych dyskinéz. Pacienti často trpia súčasne inými akútnymi a/alebo oneskorenými neuroleptickými pohybovými poruchami (Tab. 1).
Tardívne dystónie
Tardívne dystónie sú menej časté, ale viac invalidizujúce ako klasické tardívne dyskinézy. Demografickými rizikovými faktormi sú mladší vek a mužské pohlavie. Priemerná doba expozície neuroleptikám je kratšia ako doba klasickej tardívnej dyskinézy. Tardívne dystónie môžu postihnúť ktorúkoľvek časť tela, najčastejšie sa však vyskytujú v kraniocervikálnej oblasti, klasicky ako retrocollis. Rovnako ako pri primárnej dystónii, aj tu sú senzorické triky („geste antagonistique“) často účinné. Pohyby môžu byť bolestivé.
Liečba tardívnej dyskinézy
V roku 2007 sa pri preskúmaní skupinou Cochrane Schizophrenia Group, ktorá skúmala viac ako 500 randomizovaných štúdií liečby TD, dospelo k záveru, že závery o účinnosti jednej z preskúmaných látok možno vyvodiť z dostupných údajov. Medzi látky, ktoré sa doteraz skúmali, patrili benzodiazepíny, betablokátory, tetrabenazín a neuroleptiká (redukcia, prerušenie liečby, nahradenie inými neuroleptikami, neuroleptiká ako symptomatická liečba). V rokoch po roku 2007 nasledovali randomizované štúdie okrem iného s amantadínom, levetirazetamom, vitamínom B6, piracetamom a ginkom. Tieto štúdie boli väčšinou malé a vyznačovali sa metodickými nedostatkami. V dôsledku toho neexistujú dôkazy o účinnosti triedy TD v žiadnej zo skúmaných štúdií. V recenzii z roku 2013 Americká neurologická akadémia priradila klonazepam a ginkgo k dôkaznej úrovni B a tetrabenazín a amantadín k nižšej dôkaznej úrovni C.
Užitočný klinický algoritmus pre symptomatickú terapiu TD navrhol Factor a spolupracovníci: Anticholinergiká by sa mali v prípade klasických TD zrušiť, pokiaľ je to možné. Ak TD pretrváva, mala by sa neuroleptická liečba prerušiť, pokiaľ je to psychiatricky možné. V opačnom prípade je potrebné zvážiť prechod na klozapín alebo kvetiapín. Ak klasický TD pretrváva, mali by ste v prípade miernej alebo strednej závažnosti zvážiť tieto látky: amantadín, propranolol, klonazepam, levetiracetam, vitamín B6 alebo ginkgo. Tetrabenazín je liekom voľby pri ťažkej TD alebo pri neodpovedi na látky, ktoré by sa mali primárne používať pri miernej TD. V prípade tardívnych dystónií, ak sú príznakmi ložiskové dystonické príznaky, je potrebné vziať do úvahy botulotoxín; v prípade závažných generalizovaných foriem je potrebné zvážiť hĺbkovú stimuláciu mozgu (v globus pallidus).
Jedinými látkami proti TD schválenými v Rakúsku boli doteraz tiaprid a amantadín. Tiaprid je benzamid so slabým blokujúcim účinkom na D2 receptory, ale dôkazy sú slabé. Tetrabenazín je tiež schválený na symptomatickú liečbu TD od júna.
Tetrabenazín
Tetrabenazín bol vyvinutý v 50. rokoch minulého storočia ako antipsychotikum s aktivitou podobnou rezerpínu. Počiatočné klinické štúdie preukázali antipsychotickú účinnosť. Od ďalšieho vývoja antipsychotika sa upustilo kvôli silnejšiemu účinku látok blokujúcich dopamínové receptory, ako sú fenotiazíny. Antichoreický účinok bol prvýkrát zaznamenaný už v roku 1960. Väzbou na vezikulárny monoamínový transportér (VMAT2) blokuje tetrabenazín transport dopamínu a iných monoamínov do presynaptických vezikúl a vedie tak k deplécii monoamínov v CNS (obr. 1).
O účinnosti tetrabenazínu je k dispozícii množstvo randomizovaných a nerandomizovaných štúdií o rôznych hyperkinetických pohybových poruchách. Štúdia Huntingtonskej študijnej skupiny viedla k schváleniu v USA ako jedinej antichorátovej látky pre Huntingtonovu chorobu. Pre použitie v TD existujú údaje z 5 veľmi malých randomizovaných štúdií, z malých nerandomizovaných štúdií a z väčších sérií prípadov. Prvá štúdia so 6 pacientmi uskutočnená v Londýne v roku 1971 so zaslepenou analýzou pomocou filmového materiálu preukázala úplné zmiznutie TD u 3 pacientov a zlepšenie u 2 pacientov. V roku 1999 dokumentovala slepá randomizovaná štúdia významné zníženie výsledku na upravenej škále AIMS s použitím tetrabenazínu u 20 pacientov s dyskinézami vyvolanými neuroleptikami alebo metoklopramidmi pomocou videozáznamov. Priemerná doba liečby tetrabenazínom bola 20 týždňov. Objektívne zlepšenie o 55% súhlasilo so subjektívnym stupňom zlepšenia (približne 60%).
Typickými vedľajšími účinkami tetrabenazínu sú sedácia (asi 30%), parkinsonizmus (asi 20%), depresia a akatízia (každý asi 10%), podráždenosť a nespavosť (každý 8%) a gastrointestinálne ťažkosti (asi 5%). Vedľajšie účinky, najmä sedácia, sa často po znížení dávky rýchlo zlepšia. Tetrabenazín je ľahko ovládateľný vďaka krátkemu polčasu rozpadu. Jednotlivé prípady samovraždy tetrabenazínom je potrebné brať vážne. Ťažká depresia a samovražednosť sú preto kontraindikáciami tetrabenazínu.
Na základe údajov z dostupných štúdií sa účinnosť tetrabenazínu v TD javí ako dobrá. Boli by však potrebné ďalšie randomizované štúdie. Rýchle, fázické (t. J. Skôr choreické) zložky hyperkinézy pravdepodobne reagujú na liečbu rýchlejšie ako pomalšie tonické zložky (dystónia). Zdá sa, že 60% liečených má z dlhodobého hľadiska úžitok z liečby a po rokoch je stále liečených tetrabenazínom.