Transkripčné faktory STAT5 majú pozitívny vplyv na obezitu v hnedom tuku
Znie to paradoxne a pripomína to Hviezdne vojny: Hnedý tuk funguje proti bielemu. Konkrétne takzvané hnedé tukové tkanivo je možným východiskovým bodom v boji proti obezite. Na ceste k terapii, pri ktorej by sa dali využiť pozitívne vlastnosti hnedého tukového tkaniva, vedci z viedenského časopisu Vetmeduni teraz sledovali kľúčové molekulárne príčiny. Vedci opísali mechanické a genetické súvislosti transkripčných faktorov STAT5 na metabolické procesy v hnedom tuku a ich vplyv na metabolizmus cicavcov všeobecne.
Obezita a s ňou spojený cukrovka typu 2 ako rozhodujúci negatívny zdravotný dôsledok, ako aj súvisiace zvýšené riziko rakoviny pre ľudí s nadváhou predstavujú čoraz väčší lekársky a ekonomický problém. Obzvlášť v období pandémie COVID-19 je obezita a cukrovka 2. typu čoraz dôležitejšia. negatívna z hľadiska zvýšenej úmrtnosti postihnutých. Podľa WHO (Svetová zdravotnícka organizácia) má v Rakúsku nadváhu 54% dospelých; stať sa z toho
20% klasifikovaných ako obéznych (WHO, stav z roku 2016). Aj keď je genetických a endokrinných defektov málo, hlavnou príčinou sekundárnych chorôb je znížené cvičenie alebo prejedanie, ktoré vedie k nadmernému množstvu kalórií. Zvyšovanie výdaja energie aktiváciou termogenézy (tvorby tepla) hnedého tukového tkaniva je vzrušujúcim prístupom k potlačeniu obezity. Pri vývoji liečebných postupov na tomto základe je však dôležité porozumieť molekulárnym mechanizmom, ktoré riadia funkcie hnedého tukového tkaniva.
Hnedé tukové tkanivo zvyšuje výdaj energie
Na rozdiel od bieleho tuku môže hnedé tukové tkanivo vykonávať termogenézu. Je to spôsobené vysokou hustotou mitochondrií a expresiou proteínu UCP1 (odpojujúci proteín 1), ktorý sa nachádza v mitochondriálnej membráne. Pretože UCP1 má schopnosť oddeľovať mitochondriálny dýchací reťazec od produkcie ATP, a tým uvoľňovať energiu vo forme tepla, čo vedie k zvýšeniu spotreby energie. Hnedý tuk sa môže aktivovať primárne počas stimulácie chladom alebo pôsobením β3-adrenergných agonistov. Chronická stimulácia môže tiež zmeniť biely tuk na „hnedý“ tuk a to je to, čo bolo študované na Vetmeduni v spolupráci s rôznymi pracovnými skupinami.
Prvý dôkaz termogénneho účinku STAT5
Niektorí členovia centrálnej signálnej dráhy JAK (Janusova kináza) - STAT (signálny prevodník a aktivátor transkripcie) už boli spojení s reguláciou tukového tkaniva, ale kto presne čo aktivuje alebo deaktivuje, zatiaľ nie je objasnené. Najmä proteín STAT5 je aktívny pri vývoji tukových buniek a je tiež dôležitým regulátorom metabolizmu tukov v bielom tuku, čo bolo preukázané v predchádzajúcich prácach výskumných skupín vo Vetmeduni vo Viedni. Doteraz však nebolo známe, či je STAT5 dôležitý aj pre funkciu termogénneho hnedého tukového tkaniva. V rámci svojej štúdie prezentovanej v poprednom časopise Molecular Metabolism mohla výskumná skupina pre funkčnú genomiku rakoviny Richarda Moriggla vo Vetmeduni vo Viedni po prvýkrát preukázať, že STAT5 je nevyhnutný pre funkčnosť a adrenalínovo sprostredkovanú (β-adrenergnú) reakciu termogénneho tukového tkaniva. STAT5 teda hrá ústrednú úlohu v metabolizme lipidov. Mitochondriálne procesy je možné objasniť v spolupráci s pracovnou skupinou Eleny Pohl z viedenského Vetmeduni.
STAT5 potrebný na udržanie teploty
Vedci konkrétne zistili, že geneticky modifikované myši, ktoré špecificky neobsahujú STAT5 v tukovom tkanive, majú vyššiu citlivosť na chlad a mobilizácia lipidov z hnedého tukového tkaniva je blokovaná. Okrem toho bolo mitochondriálne dýchanie znížené v primárne diferencovaných hnedých adipocytoch bez STAT5. „Dokázali sme, že zvýšená citlivosť na chladový stres v prípade nedostatku STAT5 bola spojená so zníženou expresiou kľúčového termogénneho proteínu UCP1, zatiaľ čo znížená mobilizácia lipidov bola spôsobená zníženou aktivitou β-adrenergnej signálnej dráhy. Okrem toho je znížená transformácia bieleho tukového tkaniva na hnedé tukové tkanivo po chronickej β3-adrenergnej stimulácii u myší, ktorým v tukovom tkanive chýbal STAT5, “tvrdia dvaja prví autori Doris Kaltenecker a Katrin Spirk z Ústavu pre chov a genetiku zvierat.
Inaktivácia STAT5 ako možnej terapie metabolických chorôb