Ulmská univerzitná nemocnica
1 Centrum internej medicíny Univerzitnej nemocnice Ulm Klinika interného lekárstva I Lekársky riaditeľ: Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein Dôležitosť šikmého priebehu žlčových ciest pri choledocholitiáze v klinickom priebehu a terapii Dizertačná práca na získanie doktorátu medicíny na Lekárskej fakulte Univerzity v Ulme, ktorú predložila Regina Gruß z Weißenhorn 2012
2 poverený dekan: prof. Dr. Thomas Wirth 1. reportér: Prof. Dr. Hasan Kulaksiz 2. Spravodajca: Prof. Dr. Doris Henne-Bruns PhD Day:
3 Obsah Zoznam skratiek. III 1. Úvod Cholelitiáza - prehľad Epidemiológia Etiológia a patogenéza Diagnóza a terapia Embryogenéza, anatómia a varianty žlčového systému Cieľ práce Pacienti a metódy Pacienti Predpoklady pre uskutočnenie štúdie Etický názor Kolektív pacienta Implementácia ERCP Získanie údajov Vyhodnotenie údajov Výsledky Porovnanie kontrolnej skupiny so skupinou OGS Klinické charakteristiky Cholecystektómia Zistenia Laboratórne parametre v klinickom priebehu Porovnanie s ohľadom na stav žlčníka Charakteristika pacienta Cholecystektómia Klinické nálezy Laboratórne parametre v klinickom priebehu Diskusia Populácia pacientov a údaje Porovnanie podskupín Relaps a výhľad Slabé stránky štúdie Záver Zhrnutie I
4 6. Bibliografia Príloha Sprievodný list Dotazník Poďakovanie CV II
5 Zoznam skratiek ALT alanín aminotransferáza AP alkalická fosfatáza ASA Americká spoločnosť anestéziológov hodnotí AST aspartátaminotransferázu Bili ges. Celkový bilirubín BMI index telesnej hmotnosti CCL cholecystolitiáza CDL choledocholitiáza CHE cholecystektómia CRP C-reaktívny proteín EPT endoskopická papilómia ERCP endoskopická retrográdna cholangiopancreatografia a kol. a ďalší (lat. et alii) GB žlčník GGT y-glutamyltransferáza klin. klinicky lap. laparoskopická magnetická rezonancia MRCP cholangiopankreatografia n počet OGS syndróm šikmých žlčových ciest OP operácia PTC perkutánna transhepatálna cholangiografia štandardná odchýlka STA UDC kyselina ursodeoxycholová vs. verzus čas po stave po III
9 1. Úvod Obr. 1: Cholangiopancreatografický obraz magnetickej rezonancie šikmého žlčovodu s trojrozmernou rekonštrukciou (obr. 1 láskavo poskytol prof. Kulaksiz) Intervenčný postup Ak existuje veľké podozrenie na CDL, ERCP, zvyčajne v kombinácii s EPT, je terapeutickým činidlom voľby [31, 78]. Obnova kameňa však môže byť zložitá, ak má pacient viac ako 65 rokov, zmenil anatómiu kvôli gastrektómii, duodenálnemu divertikulu alebo silne zakrivenému distálnemu uhlu choledocha [43, 52]. Pankreatitída, krvácanie, perforácia, cholangitída a bolesť sú niektoré z prvých komplikácií. Ak zlyháva endoskopická terapia, môže sa ako alternatíva použiť PTC [42, 81, 107, 119]. Tento postup sa však používa pomerne zriedka, pretože má vyššiu mieru komplikácií ako ERCP s EPT a často sa namiesto neho indikuje chirurgický zákrok [31, 58]. 4
13 1. Zavedenie lokalizácie do spoločného žlčovodu viedlo k zmenám v žlčovode [84, 88]. Atrézia žlčových ciest je oklúzia extrahepatálnych alebo intrahepatálnych žlčovodov, ktorá vedie k žltačke a nevratnému poškodeniu pečene v dôsledku hromadenia žlče. Príčinou môžu byť jednak genetické faktory, jednak nadmerná zápalová reakcia [39, 49]. Vrodená agenéza žlčníka s rozšíreným žlčovodom alebo CDL sa prejaví až po 40. roku života. Spravidla je diagnostikovaný ako sekundárny nález a je spojený s ďalšími malformáciami žlčového systému [38]. Choledochálne cysty môžu tiež meniť tvar žlčovodu, a tým predisponovať k CDL. Spravidla ide o vrodené zväčšenie žlčových ciest, ktoré sa zvyčajne prejaví v detstve [91, 117]. Mnoho morfologických variantov určite zostáva bez príznakov a preto zostáva nezistených. Iba v niektorých prípadoch sa choroby vyžadujúce liečbu prejavia v dôsledku dysregulačných porúch alebo sekundárnych mechanických prekážok. Či je diagnostikovaná CDL výsledkom anatomického variantu alebo primárneho stavu, je možné rozlíšiť iba zriedka [38]. 8.
14 1. Úvod 1.3 Cieľ práce Spoločný žlčovod zodpovedá približne priamke, ktorá sa pravidelne odkláňa doprava pri zostupe k dvanástniku [62, 112]. Pozorovania počas ERCP odhalili variant tvaru žlčovodu so zreteľne vodorovnou a dilatovanou časťou (obr. 2). Cieľom tejto dizertačnej práce bolo preskúmať vlastnosti a klinický priebeh tejto novej entity žlčových ciest, syndrómu šikmých žlčovodov, či prítomnosť OGS predisponuje k opakovaným CDL a cholangitíde, do akej miery ovplyvňuje uskutočniteľnosť ERCP a aké následky má pre svojho nositeľa. Ďalším cieľom bolo zistiť, u ktorých pacientov a ako táto nová entita vzniká a či ide o vrodenú alebo získanú abnormalitu. Obrázok 2: Endoskopický retrográdny cholangiopankreatografický obraz šikmého žlčovodu (obrázok 2 láskavo poskytol profesor Kulaksiz) 9
2. Pacienti a metódy predloženej práce boli aplikované na číselné hodnoty nad 10, napríklad na porovnanie hlavných diagnóz alebo symptómov. Fisherov presný test je testom významnosti pre nezávislosť v kontingenčnej tabuľke a vo svojej oblasti použitia zodpovedá testu so štyrmi poľami alebo testu chí-kvadrát. Bol použitý pre číselné hodnoty 10. Mannov a Whitneyov test U je založený na Wilcoxonovom teste súčtu poradí pre nezávislé vzorky. Slúži na porovnanie dvoch vzoriek pre výrazný rozdiel vo veľkosti nameraných hodnôt, napr. B. kvantitatívna charakteristika, napríklad vek alebo laboratórne hodnoty. Stredné hodnoty, štandardné odchýlky, mediány, maximá a minimá, počet a percentuálne frekvencie boli vypočítané popisne. Výsledky boli prezentované v tabuľkách a diagramoch. Pokiaľ nie je uvedené inak, priemerná hodnota bola uvedená v tabuľkách a grafoch. Výsledky boli graficky prezentované vo forme škatuľkových grafov a stĺpcových grafov a boli taktiež realizované pomocou programu Microsoft Excel (verzia). 15
27 3. Výsledky Čas medzi dvoma ERCP bol zaznamenaný u pacientov, ktorí museli podstúpiť ERCP niekoľkokrát. V kontrolnej skupine to bolo v priemere 37,1 mesiaca, zatiaľ čo v skupine OGS to bolo iba 21,3 mesiaca (Tab. 7). Tab. 7: Čas bez ERCP (v mesiacoch) Porovnanie pacientov v kontrolnej skupine (kontrola) s pacientmi s Oblique Bile Duct Syndrome (OGS) vo Fakultnej nemocnici v Ulme s endoskopickou retrográdnou cholangiopancreatografiou (ERCP) v období n = počet, STA = štandardná odchýlka ( * 3) = U-test podľa kontroly Mann a Whitney O-hodnota p hodnota n Čas bez ERCP (v mesiacoch) priemer ± medián STA 37,1 ± 33, 3 ± 29,7 7,8 0,279 (* 3) hlavné diagnózy a náhodné nálezy v ERCP Kritériom zahrnutia do štúdie bolo stanovenie CDL v ERCP. Okrem tejto hlavnej diagnózy možno v niektorých prípadoch urobiť ďalšie nálezy v ERCP, ktoré sú zobrazené na obr. V skupine s OGS bolo možné pozorovať signifikantne viac chronickej pankreatitídy a biliárnych fistúl s p = 0,035 a p = 0,029. 22
28 3. Výsledky Hlavné diagnózy a nálezy v ERCP Frekvencie (%), 8 40,8 40,8 29,8 18,316,5 * * 6, 9 4,9 0 Diagnostikuje kontrolu OGS Obr. 7: Hlavné diagnózy v čase ERCP porovnanie pacientov v kontrolnej skupine (kontrola) s pacientmi so syndrómom šikmých žlčovodov (OGS) vo Fakultnej nemocnici v Ulme s endoskopickou retrográdnou cholangiopancreatografiou (ERCP) v období (kontrola: 104 pacientov, OGS: 103 pacientov) * = významné hodnoty s p 29 3 Výsledky boli teda významne častejšie pozorované v skupine s OGS ako v kontrolnej skupine (p = 0,003). Biliodigestívna anastomóza sa uskutočnila iba u 4 pacientov v skupine s OGS. Tabuľka 8: Operácie brucha za posledných 20 rokov Porovnanie pacientov v kontrolnej skupine (kontrola) s pacientmi so syndrómom šikmého žlčovodu (OGS) vo Fakultnej nemocnici v Ulme s endoskopickou retrográdnou cholangiopancreatografiou (ERCP) v období n = počet (* 1) = chi- Štvorcový test (* 2) = kontrola Fisherovho testu O-hodnota p n Spoločná revízia žlčovodu 2 (1,9%) 11 (10,7%) 0,010 (* 2) čiastočná resekcia hrubého čreva 5 (4,8%) 5 (4,9%) %) 1 (* 2) gastrektómia 0 3 (2,9%) 0,121 (* 2) biliodigestívna anastomóza 0 4 (3,8%) 0,060 (* 2) nefrektómia 1 (1,0%) 1 (1,0% ) 1 (* 2) Apendektómia 5 (4,8%) 0 0,060 (* 2) Žiadna operácia 87 (83,7%) 75 (72,8%) 0,059 (* 1) 24
36 AST: aspartátaminotransferáza (U/l) 3. výsledky 3 mesiace, 096 pred 1-12 týždňami, ERCP 3-7 dní, dni, 092 ERCP deň, 293 po 1. ERCP 1. deň, deň, deň, dni, Týždne, 488 3 mesiace, 027 STARÉ: alanínaminotransferáza (U/l) 3 mesiace, 687 pred 1-12 týždňami, ERCP 3-7 dní, dní, 003 ERCP deň, 009 po 1. ERCP 1. deň, deň, deň, Dni, týždne, 012 3 mesiace, 836 CRP: C-reaktívny proteín (mg/l) 3 mesiace 18,8 15,8 0,472 pred 1-12 týždňami 64,5 39,8 0, ERCP 3-7 dni 67, 0 40,3 0, dni 53,9 39,0 0,668 ERCP deň 70,0 95,6 0,023 po 1. ERCP 1. deň 94,1 74,2 0, deň 95,7 102,7 0, deň 74, 6 59,3 0, dni 53,6 50,1 0, týždne 28,8 41,7 0,457 3 mesiace 13,3 28,3 0,488 Čísla ilustrujú priebeh laboratórnych parametrov za celé sledované obdobie v Prehľad. Skupina OGS trvale vykazovala vyššie hodnoty pre AP v porovnaní s kontrolnou skupinou. Významné rozdiely sa zistili v časovom bode 3 mesiace a viac pred ERCP, v samotný deň ERCP, 2. deň a v období 1-12 týždňov po ERCP. Priebeh GGT bol v zaznamenanom období u oboch skupín takmer paralelný. Je zrejmé, že skupina OGS vykazovala významne vyššie hodnoty dlho pred a po ERCP. 31
51 AST: aspartátaminotransferáza (U/l) 3. výsledky 3 mesiace, 248 pred 1-12 týždňami, ERCP 3-7 dni, dni, 586 ERCP deň, 757 po 1. ERCP 1. deň, Deň, deň, dni, týždne, 449 3 mesiace, 029 STARÉ: alanínaminotransferáza (U/l) 3 mesiace, 652 pred 1-12 týždňami, 66 1. ERCP 3-7 dni, dni, 009 ERCP deň, 192 po 1. ERCP 1. deň, deň, deň, dni, týždne, 356 3 mesiace, 476 CRP: C-reaktívny proteín (mg/l) 3 mesiace 22, 7 7,8 0,224 17,4 18,7 0,817 pred 1-12 týždňami 93,1 46, 9 0, ERCP 3-7 dní 63,8 16,1 0,76 74,4 63,6 0, dni 37, 2 33,5 0,444 67,1 53,9 0,946 ERCP deň 58,2 79,1 0,469 78,3 113,9 0,136 po 1. ERCP 1. deň 109,8 64 0,389 86,2 79,7 0, 75.2 82,3 0, 4 110,8 0, deň 45,5 51,2 0,884 97,3 66,6 0, dni 49,2 51,4 0,926 55,8 64,3 0, 22. týždeň, 8 31,1 0,594 32,2 54,3 0,536 3 mesiace 8,3 15,5 0,389 15,1 49,2 0,277 46
52 3. Výsledky Laboratórne hodnoty v porovnaní: AP AP (U/l) Čas kontroly bez GB Kontrola s GB OGS bez GB OGS s GB Obr. 20: Podskupinové porovnanie alkalickej fosfatázy (AP v U/l) v priebehu ochorenia Porovnanie pacientov v kontrolnej skupine bez Žlčník (kontrola bez GB) s pacientmi v skupine so syndrómom šikmého žlčovodu bez žlčníka (OGS bez GB), ako aj porovnanie pacientov v kontrolnej skupine so žlčníkom (kontrola bez GB) s pacientmi so syndrómom šikmého žlčovodu (ŽP) vo Fakultnej nemocnici Ulm s endoskopickou retrográdnou cholangiopankreatografiou (ERCP) v období laboratórnych hodnôt v porovnaní: GGT GGT (U/l) Časová kontrola bez GB kontrola s GB OGS bez GB OGS s GB Obr. 21: Porovnanie podskupiny γ-glutamyltransferáza (GGT v U/l) v priebehu ochorenia porovnanie pacientov v kontrolnej skupine bez žlčníka (kontrola bez GB) s pacientmi v skupine so syndrómom šikmých žlčovodov bez žlčníka (OGS bez GB), ako aj porovnanie pacientov kontrolnej skupiny so žlčníkom (kontrola s GB) s pacientmi so syndrómom šikmého žlčovodu so žlčníkom (OGS s GB) Fakultnej nemocnice v Ulme s endoskopickou retrográdnou cholangiopancreatografiou (ERCP) v období od r.
55 3. Výsledky Výsledky porovnania podskupín celkovo nepreukázali žiadne významné rozdiely. Pri porovnaní podskupín bez GB sa zistili častejšie laparoskopické CHE u kontrol bez GB, zatiaľ čo OGS bez GB mali výrazne viac konvenčných CHE. Laboratórne hodnoty v. a. významné rozdiely medzi AST a ALT. Pri porovnaní podskupín s GB by sa dal nájsť trochu väčší význam. Oveľa starší pacienti boli v skupine s OGS, ktorá tiež vyžadovala viac ERCP. Kontrola s GB trpela významne častejšie CCL a nauzeou alebo vracaním, ktoré boli súčasne s CDL, ako podskupina OGS s GB. Po vykonaní CHE boli kontrolní pacienti s GB do značnej miery bez symptómov, na rozdiel od podskupiny OGS s GB. Pri pohľade na laboratórne hodnoty sa vyskytli tiež iba ojedinelé významné rozdiely, v. a. rozpoznať pri AP, GGT a celkovom bilirubíne. 50
65 4. Diskusia o konštelácii cholestázy pri zvažovaní laboratórnych hodnôt. Zdá sa, že stav žlčníka hrá v novej študovanej entite OGS podradnú úlohu. 60
77 6. Bibliografia 115. Yang M H, Chen T H, Wang S E, Tsai Y F, Su C H, Wu C W, Lui W Y, Shyr Y M: Biochemické prediktory absencie bežných kameňov žlčových ciest u pacientov podstupujúcich laparoskopickú cholecystektómiu. Surg Endosc, 22: (2008) 116. Yoo E H, Lee S Y: Prevalencia a rizikové faktory pre ochorenie žlčových kameňov. Clin Chem Lab Med, 47: (2009) 117. Yu J, Turner MA, Fulcher AS, Halvorsen RA: Vrodené anomálie a normálne varianty pankreatikobiliárnych ciest a pankreasu u dospelých: časť 1, Žlčové cesty. AJR Am J Roentgenol, 187: (2006) 118. Zhang W J, Li J M, Wu G Z, Luo K L, Dong Z T: Rizikové faktory ovplyvňujúce konverziu u pacientov podstupujúcich laparoskopickú cholecystektómiu. ANZ J Surg, 78: (2008) 119. Zorger N, Manke C, Lenhart M, Volk M, Link J, Feuerbach S: [Perkutánna transpapilárna extrakcia žlčových kameňov pre symptomatickú choledocholitiázu po neúspešnej endoskopickej liečbe]. Rofo: Pokroky v oblasti röntgenových lúčov a nukleárnej medicíny, 173: 92-96 (2001) 72