Úplná patologická odpoveď po predoperačnej rádiochemoterapii adenokarcinómu pažeráka

Klinika onkológie a rádioterapie ametystu, Bukurešť

Nádory pažeráka tvoria 5% všetkých nádorov gastrointestinálneho traktu. Výskyt stúpa s vekom a dosahuje maximum v 6. a 7. dekáde života. Fáza a umiestnenie nádoru sú pri rozhodovaní o liečbe dôležitejšie ako histológia. Chirurgia je hlavným terapeutickým aktom na liečebné účely, ale iba 40% pacientov prežije 2 roky. Predoperačná rádiochemoterapia vedie k prežitiu 13% po 2 rokoch. Tento článok predstavuje plán rádioterapie pre pacienta s diagnostikovaným nádorom pažeráka liečeného na ametystovej klinike v Bukurešti. Nádor sa nachádza v dolnom pažeráku a radiačná terapia sa uskutočňovala pred operáciou. Použila sa rádioterapeutická technika modulovaná intenzitou, verzia VMAT. Radiačnú terapiu bolo možné bezpečne podávať až do dosiahnutia optimálnej dávky s minimálnymi nepriaznivými účinkami na blízke zdravé orgány. U tohto pacienta bola dosiahnutá úplná patologická odpoveď.

Kľúčové slová: rakovina pažeráka, nádor, radiačná terapia

Rakovina pažeráka predstavuje 5% všetkých rakovín tráviaceho traktu. Výskyt stúpa s vekom a vrcholí v šiestej až siedmej dekáde. Fáza a lokalizácia nádoru sú pri vedení terapeutického rozhodovania dôležitejšie ako histológia. Chirurgia je hlavnou liečebnou terapiou, ale iba 40% pacientov prežije 2 roky. Predoperačná chemoradiácia vedie po 2 rokoch k prínosu prežitia 13%. V tomto príspevku je prezentovaná rádioterapeutická technika pre pacienta s diagnostikovaným nádorom pažeráka. Bol liečený v Bukurešti Amethyst Clinique na nádor lokalizovaný v dolnom pažeráku a podstúpil predoperačnú rádioterapiu. Použili sme rádioterapeutickú techniku VMAT. Pacient dostal optimálnu dávku rádioterapie s minimálnymi nepriaznivými účinkami na rizikové orgány. Získali sme úplnú patologickú odpoveď.

Kľúčové slová: rakovina pažeráka, nádor, rádioterapeutická technika

Úvod

Rakovina pažeráka predstavuje 5% všetkých gastrointestinálnych nádorov a je na šiestom mieste medzi príčinami úmrtia na rakovinu na svete. Výskyt stúpa s vekom a dosahuje maximum v šiestej a siedmej dekáde života. Rizikové faktory sú: fajčenie, alkohol, užívanie nitrozamínov, Plummerov-Vinsonov syndróm, achalázia srdca, Barrettov pažerák, chronický nedostatok železa (1, 2). Obezita môže zvýšiť frekvenciu gastroezofageálneho refluxu a Barrettovho pažeráka a poskytnúť možné vysvetlenie zvýšeného výskytu adenokarcinómu. Je to najmenej dvakrát častejšie u mužov, s výnimkou nádorov, ktorých východiskovým bodom je postskrikoidná oblasť, ktorá sa vyskytuje hlavne u žien (2).

Pažerák je rozdelený do štyroch oblastí: krčná - od cricoidnej chrupavky po vidlicu hrudnej kosti; horná časť hrudníka - od vidlice hrudnej kosti po rozvetvenie priedušnice; stredná hrudná - od tracheálnej bifurkácie po nad gastroezofageálny spoj; dolná časť hrudníka - gastroezofageálny spoj (1, 3).

Adenokarcinóm je histopatologická forma, ktorá zaznamenáva rýchly nárast výskytu. Zahŕňa 60 - 80% novodiagnostikovaných prípadov v porovnaní s 10 - 15% pred desiatimi rokmi. V 75% prípadov sa nachádza v distálnom pažeráku (1, 2).

Spinocelulárny karcinóm je najbežnejším histologickým typom a nachádza sa 50% v hornom a strednom pažeráku, 50% v distálnom pažeráku (1, 2).

Štádium a umiestnenie nádoru sú pri stanovení terapeutickej stratégie dôležitejšie ako histológia. Prítomnosť a počet pozitívnych lymfatických uzlín je najdôležitejším prognostickým faktorom. U nádorov pažeráka sa prežitie znižuje zo 70% na 25%, ak existujú pozitívne lymfatické uzliny (3).

Nádory pažeráka môžu preniknúť pozdĺžne pozdĺž steny pažeráka. Nedostatok anatomických bariér znamená, že nádory sa môžu infiltrovať radiálne a napadnúť susedné štruktúry, ako je tracheobronchiálny kmeň, pleura alebo rekurentný laryngeálny nerv. Môžu sa vyskytnúť „preskočenie metastáz“ - intramurálne nádorové depozity vo vzdialenosti od primárneho nádoru, ktoré vznikajú extravazáciou nádorových buniek submukóznou lymfatickou sieťou až do vzdialenosti 5 - 6 cm od nádoru. Submukózna lymfatická sieť tiež umožňuje vzdialenú inváziu lymfatických uzlín aj v počiatočných štádiách ochorenia. Nádory horného pažeráka spočiatku odtekajú do mediálnych hlbokých krčných ganglií vnútornej jugulárnej žily, potom do tých, ktoré sú umiestnené bočne do supraklavikulárnej fossy. Nádory pažeráka v hrudníku odtekajú najskôr do paraezofageálnych ganglií a potom do ďalších mediastinálnych ganglií. Nádory nachádzajúce sa v dolnom pažeráku napádajú parakadiálne gangliá okolo hornej vetvy ľavej žalúdočnej tepny, ľavej žalúdočnej tepny, malých žalúdočných kriviek a neskôr celiakálnej osi (3).

Prezentácia prípadu

ST, muž, 43 rokov, predložený dňa 25.07.2014 na konzultáciu s gastroezofageálnym refluxom, progresívnou dysfágiou spočiatku pre tuhé látky, neskôr a pre tekutiny s nástupom pred rokom, strata hmotnosti o 20 kg za jeden rok . Pacient bol bývalý fajčiar, 18 PA (prestal 2 týždne pred prezentáciou na klinike), bývalý užívateľ etanolu. Klinické vyšetrenie ukázalo pacienta so sklerotegumentárnou bledosťou, bez ďalších patologických prvkov. Krvné testy odhalili anémiu I. stupňa (Hb 11,2; Ht 33,4).

Na hornej zažívacej endoskopii od 14.07.2014 bola zvýraznená tvorba nádoru pažeráka od 30-32 cm zubného oblúka, ktorá siahala až po úroveň gastroezofageálneho spojenia. Na tejto úrovni bola vykonaná biopsia s histopatologickým výsledkom - stredne diferencovaným intestinálnym adenokarcinómom.

Počítačová tomografia hrudníka a brucha vykonaná dňa 15. 07. 2014 indikovala tvorbu nádoru v hrudnom pažeráku 3,5/4 cm počnúc lebečne spod tracheálnej bifurkácie, za bránicu ústia, infiltrujúcu gastroezofageálny spoj.

17. júla 2014 bol nainštalovaný roztiahnuteľný pažerákový stent.

O pacientovi sa diskutovalo v onkologickej komisii a vzhľadom na nízky vek pacienta, závažnosť diagnózy a dôležitosť stanovenia rozsahu ochorenia s najväčšou presnosťou sa rozhodlo, že pacient vykoná PET/CT.

PET/CT zo dňa 29.07.2014 preukázal dva obrázky vysokých lymfatických uzlín, infracentimetrické, s mierne zvýšenou metabolickou aktivitou - s neurčitým substrátom, výrazné nepravidelné zhrubnutie temena so zvýšenou metabolickou aktivitou v dolnom poschodí hrudného pažeráka, infracarinal, siahajúce do malé žalúdočné krivky a lymfadenopatia do paraesofageálnej sliznice do 17/12 mm bez zvýšenej metabolickej aktivity.

Na základe týchto informácií bola stanovená diagnóza cT3N2M0 štádia III dolného pažeráckeho adenokarcinómu G2 a bolo stanovené terapeutické správanie spočívajúce v predoperačnej rádiochemoterapii, po ktorej nasledovala operácia 6-8 týždňov po ukončení rádiochemoterapie.

Rádiochemoterapia sa uskutočňovala v dňoch 13.08 - 16.09.2014. Podávala sa rádioterapia modulovaná intenzitou, verzia VMAT až do celkovej dávky frakcií DT = 50 Gy/25. Uskutočnila sa sprievodná rádiosenzibilizačná chemoterapia s kapecitabínom a oxaliplatinou.

V rámci liečebného plánu počítačovej tomografie (CT) bol pacient umiestnený v ľahu s oboma rukami nad hlavou na špeciálnu podporu predlaktia, aby pri následnej repozícii počas rádioterapie čo najpresnejšie získal reprodukovateľnú polohu. Boli získané CT obrazy hrúbky 2 mm od hyoidnej kosti po spodný okraj obličiek. Na konci plánovacieho CT sa vykonali 3 tetovacie body zodpovedajúce predpokladanému izocentru.

Hrubý cieľový objem (GTV) zahŕňal metabolicky aktívnu tvorbu nádoru pažeráka pri PET/CT vyšetrení. Klinický cieľový objem (CTV) sa získal predĺžením GTV o 4 cm lebečné a kaudálne okraje nádoru pažeráka, aby sa pokrylo akékoľvek submukózne predĺženie v stenách pažeráka a polomery 1 cm okolo nádoru pažeráka, aby sa pokryli všetky dráhy. rozšírenie nádoru. Parazofageálne gangliá v hornom mediastíne sú za tracheou okolo pažeráka a dolné zahŕňajú gangliá susediace s hrudným vývodom a aortou. Sú zahrnuté v CTV rozšírením popísaným vyššie v porovnaní s GTV. Vzhľadom na rozsah ochorenia objektivizovaného PET/CT vyšetrením sme do CTV zahrnuli bilaterálne supraklavikulárne fossy (pre dva obrazy vysokých lymfatických uzlín, infracentimetrické, s mierne zvýšenou metabolickou aktivitou - s neistým substrátom), malé zakrivenie žalúdka, lymfatické uzliny na úrovni malého zakrivenia žalúdočné a celiakálne gangliá (na rozšírenie do malého zakrivenia žalúdka). Aby sme získali plánovaný cieľový objem (PTV), rozšírili sme CTV s hranou 5 mm vo všetkých smeroch.

Na každom reze boli naznačené rizikové orgány: pľúca, srdce, miecha.

Radiačná terapia sa podávala technikou VMAT a plán sa normalizoval na 95% PTV, ktorí dostali 95% predpísanej dávky. Maximálna povolená dávka bola 107% predpísanej dávky pod 5% objemu PTV. Bolo použitých 6 MV fotónovej energie. Boli použité dva celé 360-stupňové oblúky s rovnakým izocentrom a opačnou rotáciou (v smere a proti smeru hodinových ručičiek) a 2 60-stupňové lúče s hmotnosťou pri 90 stupňoch. Veľkosť polí sa určila automaticky, aby pokryla PTV.

Skúmali sme parametre histogramu dávka-objem na úrovni PTV a rizikových orgánov (pľúca, srdce, miecha). Dávky rizikovým orgánom boli nasledujúce: Dmax miecha 43 Gy, V20 pravé pľúca 21,45%, V20 ľavé pľúca 28,78%, V40 srdce 28,30%.

Overenie liečby sa uskutočňovalo každý deň pomocou kužeľového lúča CT.

Súčasne s rádioterapiou sa podávala chemoterapia rádiosenzibilizáciou kapecitabínom v dávke 1300 mg/m2/deň denne, 7 dní v týždni, perorálne, a oxaliplatina 85 mg/m2/deň raz za dva týždne, intravenózne. Po ukončení rádiochemoterapie sa podávali dva cykly neoadjuvantnej chemoterapie s kapecitabínom 1300 mg/m2/deň počas 7 dní a oxaliplatinou 85 mg/m2/deň počas dvoch týždňov, so znižovaním dávok v dôsledku trombocytopénie II. Stupňa.

Počas liečby hodnotenie toxicity podľa kritérií RTOG odhalilo rádiomukozitídu pažeráka II. Stupňa, anémiu I. stupňa, trombocytopéniu II. Stupňa.

V 5. týždni rádioterapie sa vykonalo kontrolné CT, aby sa rozhodlo o ďalšom postupe liečby. Odhalil: niektoré infracentimetrické gangliové hypertrofie v jugulárnej, cervikálnej dorzálnej, submandibulárnej skupine, zreteľnejšie vľavo; hrudný pažerák má v distálnej oblasti (subcarinary) stena zhrubnutá nepravidelne, po obvode (najviac 10 mm); prítomnosť stentu a sekrécie tekutín v dôsledku gastroezofageálneho refluxu (otvorený, priepustný lúmen); hypertrofia paratracheálneho gangliu horného a dolného nervu, subaortálne (infracentimetrické), periesophageal inferior (s adenopatickými znakmi, maximálny priemer 14 mm); niektoré nodulárne zhustenia v pľúcnych poliach, ktoré si vyžadujú sledovanie po 3 mesiacoch (vyhodnotenie počtu a veľkosti).

Vyhodnotenie endoskopiou hornej časti gastrointestinálneho traktu 6 týždňov po ukončení liečby ukázalo: krvácanie zo zápalovej sliznice pažeráka 25 cm od zubného oblúka, bez nádorových poranení; následne vstupuje do stentu, ktorý podkĺzavo skĺzol o niekoľko centimetrov; žalúdok s hyperemickou sliznicou a vylučovaním žlče.

Dňa 11.05.2015 bola vykonaná operácia, pri ktorej bola vykonaná ezofagektómia na troch torako-abdomino-cervikálnych poliach typu Mckeown s proximálnou gastrektómiou, modelovanie malého zakrivenia žalúdka, pyloroplastika, rekonštrukcia pažeráka pomocou neotube z veľkého zakrivenia žalúdka typu Akyiama.

Histopatologický výsledok popísal kúsok distálnej ezofagektómie s čiastočnou gastrektómiou, ktorá sa na úrovni pažeráka prejavuje na dĺžke 11 mm ulcerózneho vzhľadu, stvrdnutá, s hnedými plochami; bez zvyškových lézií malígneho nádoru; 0/20 vyhubené lymfatické uzliny; ypT0N0.

Následne bola pacientka sledovaná každých 6 mesiacov endoskopiou hornej časti tráviaceho traktu a CT. Posledná endoskopia hornej časti tráviaceho traktu (24.09.2015) odhalila vláčnu, priepustnú endostrannú eso-žalúdočnú anastomózu; výstupný tubulárny žalúdok má v hornej polovici mnohopočetné erytematózno-erozívne lézie, ktoré určujú drobivosť sliznice. Posledné CT hodnotenie z 30.10.2015 ukázalo: postezofagektomický stav (po ADK dolného pažeráka) s tvorbou lúmenu zažívacieho traktu rekonštruovaný z veľkého žalúdočného zakrivenia; dostatočný priechod ústami anastomózy; tráviaci lúmen je čiastočne obsadený tekutinou, minimálnymi zvyškami stagnácie a vzduchu; v súčasnosti nie sú zjavné CT príznaky recidívy nádoru; bez zameraných procesov alebo pleuro-pľúcnych nodulárnych zhustení s evolučným, onkologickým charakterom; bez pleurálneho výpotku; kvantitatívna regresia perikardiálneho výpotku (pretrváva iba tenká čepeľ); bez mediastinálneho, axilárneho alebo brušného tumoru adenomegálie.

diskusie

Predoperačná rádiochemoterapia môže byť liečbou voľby u nádorov pažeráka. Írska štúdia zahŕňala 113 pacientov s adenokarcinómom pažeráka a trojročná miera prežitia bola 32% pri kombinovanej liečbe a 6% pri samotnej operácii. Kompletná patologická odpoveď bola hlásená až v 70% prípadov v štúdiách fázy II predoperačnou rádiochemoterapiou, čo spochybňuje potrebu chirurgického zákroku po kombinovanej liečbe. Pri vhodnej rádioterapii je riziko perforácie menšie ako 5% (2).

Použitá technika ožarovania VMAT zaisťuje dobré pokrytie PTV s výrazným znížením dávky pre rizikové orgány. Výsledkom je dobrý terapeutický výsledok dodaním optimálnej dávky do nádoru so znížením akútnej a neskorej toxicity a zvýšením kvality života.

Prognostický význam úplnej patologickej odpovede a histologickej regresie nádoru po indukčnej liečbe u pacientov s nádormi pažeráka bol preukázaný v niekoľkých štúdiách. Pooperačné patologické štádium bolo najlepším prognostickým faktorom prežitia u pacientov s diagnostikovanými nádormi pažeráka, ktorí podstúpili predoperačnú rádiochemoterapiu a následnú ezofagektómiu. Celkové prežívanie je významne lepšie u pacientov bez reziduálneho karcinómu (133 mesiacov) v porovnaní s pacientmi s 50% zvyškom nádoru (10,5 mesiaca). Výsledky najväčšej randomizovanej multicentrickej štúdie fázy III (štúdia CROSS) ukazujú, že predoperačná chemorádioterapia karboplatinou a paklitaxelom zvýšila celkové prežívanie a prežívanie bez ochorenia v porovnaní so samotným chirurgickým zákrokom u pacientov s operovateľnými nádormi pažeráka. Miera resekcie R0 bola vyššia v skupine pred predoperačnou chemorádioterapiou v porovnaní s ramenom s jedným ramenom (92% oproti 69%). Medián prežitia bol 49 mesiacov v predoperačnej skupine s chemorádioterapiou oproti 24% v jednej skupine s chirurgickým zákrokom (5).

Pacient uvedený v tomto článku je aktuálny 19 mesiacov po ukončení rádiochemoterapie, klinicky bez známok vývoja nádoru, bez chronickej toxicity, bez známok ochorenia pri vyšetreniach vykonaných v pravidelnom sledovaní po liečbe.

Bibliografia:

Eric K. Hansen, MD, Mack Roach, III, MD, FACR, Príručka radiačnej onkológie založenej na dôkazoch, druhé vydanie, Springer Science + Business Media, LLC 2010.
Jim Cassidy, Donald Bissett, Roy A j Spence Obe, Oxford Handbook of Oncology, Oxford University Press, 2002.
Ann Barrett, Jane Dobbs, Stephen Morris, Tom Roques, Praktické plánovanie rádioterapie, štvrté vydanie, Hodder Arnold, 2004.
Pokyny pre liečbu najbežnejších malignít, Bellinzona, január 2013, 7. vydanie.
Národná komplexná sieť proti rakovine, 2015.