Vedľajšie účinky liekov Aké lieky sú diabetogénne

Petri, Holger

liekov

Lieky môžu viesť k zhoršeniu glukózovej tolerancie a iatrogénnemu diabetes mellitus. Pri vhodnom skríningu cukrovky je možné tieto metabolické vedľajšie účinky rozpoznať už v počiatočnom štádiu.

Ak dôjde k poruche glukózovej tolerancie, ako príčina by sa mal považovať aj nežiaduci účinok lieku. Lieky môžu viesť k diabetes mellitus rôznymi mechanizmami. Niektoré z nich sú efekty triedy, iné sú vlastnosti špecifické pre látku (tabuľka).

Beta blokátory a tiazidové diuretiká sa spájajú s poruchami glukózovej tolerancie (1). Beta-blokátory znižujú srdcový výdaj blokovaním beta-1 receptorov. Neselektívne beta blokátory znižujú dilatáciu periférnych krvných ciev stimulovanú beta-2 receptormi. Celkovo je periférne tkanivo horšie zásobované krvou, a preto je glukóza svalmi absorbovaná horšie (1). Neselektívne betablokátory, ako je karvedilol a propranolol, ako aj sotalol, ktorý sa používa ako antiarytmikum, majú teda vyšší diabetogénny potenciál ako beta-1-selektívne betablokátory, ako sú bisoprolol, metoprolol a nebivolol. Absolútne riziko je ale nízke. Hyperglykémia nie je uvedená ani ako možný vedľajší účinok v odborných informáciách o prípravkoch obsahujúcich bisoprolol a nebivolol (2, 3).

Tiazidové diuretiká sú diabetogénne, pretože zvyšujú inzulínovú rezistenciu v pečeni a stimulujú uvoľňovanie glukózy z pečene (1). Účinok na zvýšenie hladiny cukru v krvi závisí od dennej dávky. Pri nízkych dávkach tiazidu (napríklad: hydrochlorotiazid, HCT: 12,5–25 mg denne) sa farmakologické zameranie zameriava na priamy vaskulárny účinok a menej na diuretikum (4). Vďaka tomu je kaliuretický účinok menej výrazný. Znížená hladina draslíka podporuje poruchu glukózovej tolerancie inhibíciou sekrécie inzulínu. Za predpokladu normokalemických hodnôt pôsobia tiazidové diuretiká v analýzach podskupín minimálne tak dobre ako iné antihypertenzíva, a to aj u pacientov s diabetes mellitus (5). U pacientov s diabetes mellitus sa odporúčajú betablokátory a tiazidové diuretiká, rovnako ako ACE inhibítory/blokátory angiotenzínových receptorov a blokátory kalciových kanálov (6).

Agonisty beta-2 adrenoreceptorov, ako sú bambuterol, clenbuterol a terbutalín, vyvolávajú hyperglykemické účinky stimuláciou glykogenolýzy v pečeni a svaloch sprostredkovanej beta-2 receptormi (7).

Podľa odborných informácií spôsobuje teofylín veľmi často hyperglykémiu (8). Metylxantín nepriamo stimuluje receptory beta-2 spôsobom závislým od dávky zvýšeným uvoľňovaním endogénnych katecholamínov (9).

Agonisty beta-2 adrenoreceptorov a teofylín môžu znižovať hladinu draslíka v sére (8, 10). Kvôli rôznorodosti rôznych prístrojov sú pri liečbe obštrukčných ochorení dýchacích ciest pri inhalácii výhodné bronchodilatačné látky. Počas liečby teofylínom je povinné sledovanie terapeutických liekov (11). Hladiny draslíka sa majú udržiavať v normálnom rozmedzí.

Depresívne a schizofrenické poruchy sú spojené so zvýšeným celoživotným rizikom vzniku diabetes mellitus. Endogénne a imunologické faktory, ako aj genetická zraniteľnosť okrem nezdravého životného štýlu prispievajú k zmenám v homeostáze glukózy bez ohľadu na lekársky predpis (12). Nadváha alebo obezita súvisia s poruchami metabolizmu sacharidov. Zvýšený index telesnej hmotnosti (BMI) je nevyhnutným rizikovým faktorom pre vznik diabetes mellitus 2. typu. Zvýšenie telesnej hmotnosti u obéznych ľudí, najmä viscerálneho tuku, je zvyčajne spojené s inzulínovou rezistenciou. Asi 80 percent prípadov cukrovky typu 2 možno vysledovať späť k obezite (13). Vďaka prírastku hmotnosti psychotropné lieky uprednostňujú klinický prejav diabetes mellitus 2. typu.

Po liečbe atypickými antipsychotikami klozapínom a olanzapínom približne 10 až 40 percent pacientov významne priberá na hmotnosti (> 10 percent pôvodnej hmotnosti). Počas liečby atypickými látkami paliperidón, kvetiapín a risperidón je priemerný prírastok hmotnosti po dvoch až troch mesiacoch 1,5–3,0 kg. Z klasických antipsychotík môžu látky s fenotiazínovou a tioxanténovou štruktúrou zvyšovať telesnú hmotnosť (14).

Tricyklické antidepresíva, ako aj mianserín a mirtazapín často vedú k priberaniu. Tento nepriaznivý profil vedľajších účinkov by sa mal akceptovať pri depresii u pacientov s cukrovkou, iba ak existuje ďalšia indikácia na použitie tricyklických liekov. To sa častejšie stáva v klinickej praxi, napríklad pri komorbidnej diabetickej neuropatii a súvisiacich bolestivých syndrómoch (15).

Stabilizátory nálady, karbamazepín, lítium a valproát, môžu tiež zvýšiť hmotnosť (14). Napríklad v jednej štúdii valproát zvyšoval telesnú hmotnosť priemerne o 5,8 kg počas 32 týždňov (16).

Okrem karbamazepínu a valproátu patria medzi antikonvulzíva aj gabapentín a pregabalín, ktorých príjem je často spojený s prírastkom hmotnosti (17, 18).

Glukokortikoidy podporujú tvorbu a uvoľňovanie glukózy v pečeni. Zároveň sa v periférnom tkanive vyvíja znížená citlivosť na inzulín (19). U pacientov bez známeho diabetu existuje 1,4 až 2,3-násobné riziko vzniku diabetickej metabolickej situácie v dôsledku liečby steroidmi (20). Pri diagnostike hyperglykémie vyvolanej glukokortikoidmi je potrebné vziať do úvahy farmakodynamiku steroidov. Pri obvyklej jednorazovej dávke prednizolónu ráno sú ranné hladiny cukru v krvi nalačno obyčajne normálne. Diabetická metabolická situácia počas liečby steroidmi sa dá spoľahlivejšie zistiť pomocou postprandiálnych meraní cukru v krvi, najlepšie dve hodiny po obede. Počas tejto doby prednizolón dosiahne svoj maximálny účinok. Denný profil hladiny cukru v krvi je nevyhnutný, ak trvá niekoľko dní a keď sa používajú účinnejšie kortikoidy (19).

Po transplantácii orgánov sa diabetes mellitus vyskytuje pomerne často. Je známy ako potransplantačný diabetes mellitus (PTDM) alebo „novovzniknutý diabetes“ po transplantácii orgánov (NODAT) (21).

Inhibítory kalcineurínu, cyklosporín a takrolimus, majú diabetogénne vlastnosti. Diabetogénne účinky sú multifaktoriálne. Obe látky majú toxický účinok na beta bunky v závislosti od dávky a znižujú syntézu a sekréciu inzulínu (21).

Aj keď nie je známe, že by mykofenolátmofetil mal nejaké diabetogénne účinky, inhibítor mTOR sirolimus znižuje sekréciu inzulínu závislú od glukózy (21)

Samotné meranie hladiny cukru v krvi nalačno nie je dostatočné ani pri diagnostikovaní cukrovky po transplantácii. Protokol imunosupresie na báze steroidov zvyšuje riziko posttransplantačnej cukrovky. Odporúčajú sa pravidelné 5- až 7-bodové profily a orálny test glukózovej tolerancie oGTT (21).

Antiretrovírusová terapia u pacientov s HIV infekciou sa zvyčajne vykonáva iba ako kombinovaná liečba, pretože podávanie jednotlivých látok rýchlo vedie k rozvoju rezistencie (22). Odporúčané kombinované režimy zahŕňajú lieky zo skupiny inhibítorov proteázy zosilnenej ritonavirom (PI) a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), ktoré majú diabetogénny potenciál (23). Nejde však o účinky triedy. Z proteázových inhibítorov sú zodpovedné staršie látky indinavir, lopinavir a ritonavir vo vysokých dávkach s poruchou glukózovej tolerancie v dôsledku inhibície glukózového transportéra GLUT4. GLUT4 je dôležitý pre absorpciu glukózy z krvi do periférneho tkaniva. Z týchto troch látok sa indinavir už neodporúča ako inhibítor proteázy a ritonavir sa odporúča iba na podanie v nízkych dávkach (24).

Tymidínové analógy didanozín, stavudín a zidovudín antivírusovej statiky NRTI môžu spôsobiť poruchy glukózovej tolerancie. Sú toxické pre mitochondriálnu DNA polymerázu vo svale a tukovom tkanive. Výsledná porucha distribúcie tuku (lipodystrofia) podporuje inzulínovú rezistenciu (25).

Liečba statínmi zvyšuje riziko vzniku diabetes mellitus 2. typu. Za možný mechanizmus sa považuje zhoršenie inzulínovej rezistencie prostredníctvom inhibície GLUT4 a zníženia hladín adiponektínu. Okrem toho sa ako potenciálna príčina diskutuje o lipofilných statínoch, ako je simvastatín, v porovnaní s hydrofilným inhibítorom CSE pravastatínom, ktoré znižujú sekréciu inzulínu, a o statínom indukovanej mitochondriálnej dysfunkcii kostrových svalov (26). Štúdie a metaanalýzy preukázali, že riziko cukrovky je väčšie pri liečbe vysokými dávkami statínov, najmä u starších pacientov, ako pri nízkych dávkach (27, 28).

Pretože na diagnostiku nebolo použité ani meranie HbA1c, ani orálny glukózový tolerančný test, môže sa výskyt cukrovky javiť ako podhodnotený. Ak vezmeme do úvahy tieto diagnostické metódy, riziko vzniku cukrovky sa v nedávno zverejnenej štúdii zvýšilo o 46 percent (miera rizika dvoch najčastejšie predpisovaných inhibítorov CSE: simvastatínu 1,49 a atorvastatínu 1,21).

Ostatné statíny neboli spojené so zvýšeným rizikom, ale počet pacientov bol príliš malý na to, aby bolo možné vyhodnotiť účinky jednotlivých prípravkov (29). ▄

Centrálna lekáreň Wicker Kliniken, Bad Wildungen

Konflikt záujmov: Autor vyhlasuje, že nedochádza ku konfliktu záujmov.