Vyznačuje sa odpoveďou ...
Zmiešaná kolagenóza je systémové autoimunitné ochorenie, ktorého etiológia je stále nejasná. Vyznačuje sa imunitnou odpoveďou na zložky bunkového jadra-ribonukleoproteínov (RNP) a klinickými prvkami iných kolagenóz: systémový lupus erythematosus, sklerodermia, reumatoidná artritída, dermatomyozitída/polymyozitída. Hlavné prejavy zmiešanej kolagenózy (Raynaudove javy, opuchy rúk, prsty „klobásového“ vzhľadu, sklerodaktylia, synovitída) sú spojené s jednou alebo viacerými viscerálnymi poruchami, niekedy závažnými (pľúcna arteriálna hypertenzia), s následkami na životne dôležitú prognózu.
Účelom tohto článku je preskúmať konkrétne miesto zmiešaných kolagenóz v kolagenózach. Uvádzajú sa klinické, sérologické a genetické osobitosti tejto klinickej entity.
Úvod
Pred niekoľkými desaťročiami si lekári všimli, že u pacientov s poškodením spojivového tkaniva sa prejavili lupus, sklerodermia, myozitída atď. Tieto choroby sa nazývajú syndrómy prekrývania. V roku 1969 Sharp a kol. zistili, že existuje typ syndrómu prekrývania s lupusom, sklerodermiou, myozitídou a reumatoidnou artritídou, ako aj vysoký titer protilátok proti špecifickému antigénu nazývanému U1RNP.
Ochorenie zmiešaného spojivového tkaniva je zriedkavý stav. Vo väčšine prípadov je nástup vo veku 20 až 50 rokov a 8 až 9 z 10 pacientov sú ženy. Choroba nie je dedičná. Môže existovať genetická náchylnosť: rovnaká genetická citlivosť sa vyskytuje u lupusu, reumatoidnej artritídy alebo Sjögrenovho syndrómu, ktoré sú opísané v súvislosti s týmto ochorením. Svoju úlohu môžu hrať aj vonkajšie faktory. Boli opísané niektoré prípady zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva po profesionálnom vystavení pacientov polyvinylchloridu.
Kolagenózy (choroby spojivového tkaniva) zahŕňajú množstvo syndrómov, ktorých etiopatogenéza nie je úplne známa, spoločným znakom je autoimunitné poškodenie jedného alebo viacerých orgánov. Klinický obraz je často zložitý a diagnostika zložitá. Prejavy závisia od postihnutých orgánov, stupňa zápalu a vývoja ochorenia. Všeobecne je prognóza priaznivá, ak sa choroba lieči správne. Priemerná dĺžka života je podobná dĺžke lupusu.
Vyhodnotenie diagnostických kritérií umožnilo klinickému lekárovi spoľahlivejšiu identifikáciu v závislosti od klinicko-biologických charakteristík. Diagnóza systémového lupus erythematosus (SLE), sklerodermie reumatoidnej artritídy (RA) alebo polymyozitídy/dermatomyozitídy (PM/DM) je teda stanovená na základe klinických a biologických prejavov; 25% klinických a biologických znakov je však príliš hrubých na to, aby ich bolo možné spojiť s jednou alebo s druhou z entít. Sú zoskupené pod názvom nediferencované choroby spojivového tkaniva (UCTD); niekedy skoré nediferencované choroby spojivového tkaniva (EUCTD). V počiatočných štádiách ochorenia spojivového tkaniva a najmä na začiatku syndrómu prekrytia alebo zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva môžu byť prejavy veľmi obmedzené a neobvyklé. Nie je možné definovať typ ochorenia (1,2).
Diagnóza zmiešanej kolagenózy je založená na klinických príznakoch postihnutého orgánu a prítomnosti protilátok anti-U1RNP s vysokým titrom. Pri podozrení na diagnózu zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva sú indikované funkčné testy pľúc, kardiologická kontrola, renálne vyšetrenie atď. V prípade svalového alebo neurologického utrpenia sa odporúča elektromyografia.
Väčšina kolagenóz je od začiatku exprimovaná súčasne alebo sa postupne prelínajú a vytvárajú komplexný klinický obraz, ktorý sa nazýva syndróm prekrytia. V priebehu času môže kolagenóza prechádzať do klinickej entity. Zložité kolagenózy neustále spájajú zvýšený titer protilátok so zložkami nukleón-ribonukleoproteínov (RNP). Vplyv tehotenstva na zmiešané ochorenie spojivového tkaniva alebo naopak je podobný ako u lupusu. Existujú syndrómy prekrývania, ktoré sú menej jasne definované alebo ktoré neobsahujú protilátky proti U1RNP.
Pôvodne popísal G.-C Sharp v roku 1972, zmiešané ochorenie spojivového tkaniva je autoimunitným stavom zatiaľ neznámej etiológie. Existuje veľa hypotéz (účasť autoantigénov a/alebo infekčných agensov). U žien prevláda zvýšená frekvencia medzi druhou a treťou dekádou života. Je charakterizovaná prítomnosťou zvýšeného titra anti-U1RNP protilátok proti nukleázovým antigénom citlivým na RNAázu: U1 ribonukleoproteíny (U1RNP) a spojením klinických prvkov SLE, PR, SC1 a/alebo PM/DM (3-6).
Diagnostické kritériá pre zmiešanú kolagenózu
(po Alarcon-Segovia a Villareal, 1987)1. sérologický
• Zvýšený titer anti-RNP protilátok
2. Kliniky
• Edém rúk
• Synovitída
• myozitída (histologická alebo biologická)
• Raynaudov fenomén
• Akroskleróza s proximálnou sklerodermiou alebo bez nej.
Pre diagnostické, nevyhnutné sérologické kritériá a minimálne 3 klinické kritériá, vrátane myozitídy alebo synovitídy (okrem triády, edému rúk, myozitídy, Raynaudových javov, vyžaduje štvrté klinické kritérium).
Na základe týchto kritérií má diagnostika zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva senzitivitu 62,5% a špecificitu 86,2%. Porovnateľné výsledky sa získajú pomocou kritérií Kahna a Appelbooma. Zvýšenie citlivosti je možné dosiahnuť použitím výrazu myalgia namiesto myozitídy, pričom citlivosť je potom 81,3% bez toho, aby sa znížila špecificita.
Kritériá klasifikácie (po Alarcon-Segovia) zahŕňajú:
- sérologický prvok - prítomnosť anti-RNP protilátok s vysokým titrom (> 1/64-1/128 pri nepriamej imunofluorescencii), sine qua non condition;
- klinické kritériá - opuch rúk, synovitída, myozitída, Raynaudove javy, akroskleróza s poškodením proximálnej sklerodermie alebo bez nej.
Diagnózu zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva možno stanoviť, ak je prítomné sérologické kritérium a/alebo najmenej 3 klinické kritériá (s výnimkou triády fenoménu opuchu ruky - akrosklerózy - Raynaudových javov, ktoré si vyžadujú ďalšie kritérium umožňujúce diferenciáciu sklerodermie).
KLINICKÁ DOSKA
Ochorenie zmiešaného spojivového tkaniva sa môže od začiatku prejavovať typickými príznakmi a prejavmi SLE, sklerodermie, reumatoidnej artritídy a polymyozitídy/dermatomyozitídy alebo sa môže vyskytovať postupne.
Počiatočný klinický obraz je často nešpecifický a zahŕňa asténiu, myalgiu/artralgiu a (sub) horúčkovitý stav.
Typické prejavy vyjadruje sa to ako Raynaudove javy, opuch rúk, prstov s výskytom „klobásy“ a synovitída. Toto sa nazýva Sharpov syndróm - zmiešané ochorenie spojivového tkaniva bez viscerálneho poškodenia. V praxi môže dôjsť k vývoju poškodenia ktoréhokoľvek orgánu od začiatku.
Klinické prejavy pri zmiešanej kolagenóze
· Všeobecné
Horúčka, lymfadenopatia
· Muskuloskeletálny
Artritída, Artralgia, Podkožné uzliny, Jaccoudova artropatia, Kostné erózie, Myozitída, Myalgia
· Kožné sliznice
Opuch rúk (prsty na „klobáse“), vyrážka, sklerodaktylia, kalcinóza kože, vredy v ústach, papuly Gottron, alopécia, telangiektázie, heliotropná vyrážka, erythema nodosum, vredy na cievach.
· Kardiovaskulárne
Raynaudov fenomén, poškodenie kapilár, arteriálne obštrukcie, tromboembolické javy, perikarditída, nárazník, mitrálny prolaps, mitrálne zhrubnutie
· Respiračné
Pľúcna arteriálna hypertenzia, pleuréza, pleurálne zhrubnutie, intersticiálna pneumónia/fibróza, alveolárne infiltráty
· Renálna
Glomerulonefritída, hypertenzia obličiek, nefrotický syndróm
· Tráviaci
Dysmotilita pažeráka, pseudodivertikuly, malabsorpcia, kolická pneumatóza, pankreatitída, autoimunitná hepatitída
· Neurologické
Trigeminálna neuropatia, bolesť hlavy, aseptická meningitída, kŕče, priečna myelitída, periférna polyneuropatia, retinálna vaskulitída, syndróm prasličky.
Porušenie pohybového aparátu
Kožné poškodenie sliznice
Poškodenie pľúc
Kardiovaskulárne poškodenie
Kardiovaskulárne prejavy zmiešanej kolagenózy sú rôzne. Perikarditída je najbežnejším prejavom, vyskytuje sa u 20 - 30% pacientov so zmiešanou kolagenózou vo forme tekutého alebo perikardiálneho zhrubnutia, zvyčajne bez hemodynamických následkov, aj keď je tamponáda. Poškodenie myokardu je najčastejšie sekundárne po pľúcnej arteriálnej hypertenzii, môže ísť dokonca o myokarditídu. Boli opísané elektrokardiografické abnormality (ventrikulárna a pravá predsieňová hypertrofia narúšajú intraventrikulárne a atrioventrikulárne vedenie). U 26% pacientov bol hlásený predný leták mitrálnej chlopne pripomínajúci endokarditídu Liebman-Sacks a mitrálny prolaps.
Vaskulárne je pri pitve zvyčajne popísaná proliferácia vnútorných orgánov a stredná hypertrofia malých a stredne veľkých ciev. Okrem vysokého krvného tlaku je táto vaskulopatia tiež príčinou Raynaudových javov a digitálnych arteriálnych oklúzií, ktoré vedú k ischemickej nekróze, poškodeniu aorty, koronárnych artérií, obličkových a nadobličkových artérií. Cievne zmeny sú zjavné u 50% pacientov na kapilaroskopii.
Poškodenie obličiek
Na rozdiel od Sharpovho pôvodného popisu nie je poškodenie obličiek neobvyklé (10 - 50% pacientov). Najčastejšie sa prejavuje ako asymptomatická membránová glomerulonefritída alebo je pôvodcom nefrotického syndrómu.
Najťažšia glomerulonefritída (štádiá III, IV a V) sa vyskytuje u 11% pacientov (12). Poškodenie obličiek je spôsobené intímnou proliferáciou a niekedy ho môže komplikovať malígna hypertenzia a akútne zlyhanie obličiek, podobné akútnej obličkovej kríze pri sklerodermii.
Poškodenie zažívacieho traktu
Neurologické poškodenie
Hematologické poškodenie
SEROLOGICKÉ A GENETICKÉ CHARAKTERISTIKY
Súčasný koncept zmiešanej kolagenózy súvisí s imunitnou reakciou na zložky bunkového jadra, ribonukleoproteín U1 (U1-RNP), ktorý sa premieta do prítomnosti bodkovaných antinukleárnych protilátok proti imunofluorescencii a anti- (Ul) snRNP. Teraz je známe, že imunitná odpoveď je zložitá a rôznorodá, v sére pacientov je možné detegovať protilátky proti (U1) -RNP a anti-RNP. Táto imunitná odpoveď je sérologický profil odlišný od profilu prítomného v iných kolagenózach.
Schematicky RNP pozostávajú zo spojenia nukleových kyselín (RNA) a polypeptidov a sú zapojené do dozrievania pre-mediátorovej RNA v jadre bunky (zostrih). Tieto tvoria spliceozóm. Existuje niekoľko typov RNP: na jednej strane snRNP (malé nukleárne ribonukleoproteíny), ktoré patria k (U1) proteínom snRNP a Sm systému, a na druhej strane hnRNP (heterogénny jadrový RNP). Anti- (U1) snRNP protilátky v zmiešanej kolagenóze sú anti- (U1) snRNP a sú špecifické pre proteíny, ktoré ich tvoria: 70 kD proteín (predtým 68 kD), proteín A a proteín C. Tieto polypeptidy sú spojené s (U1) - RNA, ktorá určuje špecifickú imunitnú odpoveď. Pridáva sa niekoľko proteínov zúčastňujúcich sa na Sm systéme: proteíny B1/B2, D1-3, E, F a G, ktoré sa viažu na (U1) -RNA (3-6).
Pri zmiešanej kolagenóze súvisia sérologické znaky s imunitnou odpoveďou proti spliceozómu, ale táto odpoveď je odlišná od tých, ktoré sa nachádzajú v iných kolagenózach.
Sérologické, biologické a genetické vlastnosti zmiešanej kolagenózy
1. Autoprotilátky špecifické pre zmiešané kolagenózy
• Anti- (U1) snRNP protilátky 70 kD, A a C, izotypy IgG
• Anti- (U1) RNA protilátky, izotypy IgG a IgM
• Anti-hnRNP-A2 protilátky (špecifický epitop)
• Anti-U1 protilátky) izotypy IgM snRNP B1/B2 (Sm systém)
2. Vysoké autoprotilátky
• Reumatoidný faktor
• Protilátky proti endoteliálnym bunkám
• Antikardiolipín nezávislý od beta-2GP 1
• Antifibrilínové protilátky
3. Reakcia T buniek
• Pomocné T lymfocyty, reaktívne s (U1) snRNP
4. Združenia s HLA
• HLA DR4 a HLA DR2
veľa vysoké autoprotilátky Boli hlásení pacienti so zmiešanou kolagenózou: reumatoidné faktory (50%), protilátky proti endotelovým bunkám nezávislé od beta2-glykoproteínu a antikardiolipíny 1. Antifibrilínové protilátky sú u niektorých pacientov so zmiešanou kolagenózou významne časté.
IMUNOPATOGÉNNE ASPEKTY
KOMPLIKÁCIE, MORBIDITA A MORTALITA
Na rozdiel od Sharpovho pôvodného popisu, kolagenóza nie je benígny stav, najčastejšie postihuje životne dôležité orgány, ako sú pľúca, srdce, CNS a/alebo obličky.
Úmrtnosť je podobná ako v prípade SLE a pohybuje sa od 4 do 28%. Úmrtnosť je primárne ovplyvnená výskytom pľúcnej arteriálnej hypertenzie zistenej u 64% úmrtí, koreluje s prítomnosťou závažných Raynaudových javov.
Prognózu ovplyvňuje neurologické komplikácie (poškodenie CNS), oblička (štádium III, IV a V glomerulonefritída) a pľúca (PAH) v 17%, 11% a 23% prípadov môže vývoj deštruktívnej artritídy zhoršiť funkčnú prognózu.
Príčinou významnej chorobnosti a úmrtnosti sú ďalšie závažné stavy: nefrotický syndróm, renálna kríza, sklerodermia, cievna mozgová príhoda, poškodenie myokardu (chronické sekundárne pľúcne srdce HTAP, tiež myokarditída), tromboembolické javy súvisiace s anti-kardiolipínovými protilátkami, mezenterická arteritída s kolickou perforáciou, autoimunitná hepatitída (zriedka komplikácia hepatálnej encefalopatie), trombotická trombocytopenická purpura a rôzne infekcie spojené s terapeutickou imunosupresiou.